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IFN-γ（干擾素γ）細(xì)胞因子類型和作用

什么是干擾素？

干擾素 (IFN) 受體蛋白是宿主細(xì)胞分泌的一類細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。作為被發(fā)現(xiàn)的第一類細(xì)胞因子，它被命名為“干擾素"，因為這種蛋白質(zhì)能夠干擾病毒的復(fù)制。當(dāng)存在病原體時，通常由宿主細(xì)胞釋放干擾素，周圍未感染的細(xì)胞感知后激活適當(dāng)?shù)募?xì)胞防御機制，以便消除病原體。IFN細(xì)胞因子根據(jù)其結(jié)合的不同干擾素受體分為三種類型（I型、II型和III型）（表1）；每種IFN細(xì)胞因子誘導(dǎo)一種特定的免疫反應(yīng)。此外，IFN細(xì)胞因子介導(dǎo)信號會促進(jìn)主要組織相容性I類和II類分子（MHC I，MHC II）的上調(diào)，并活化許多下游信號級聯(lián)，從而生成抗病毒防御機制。此后，IFN ELISA被用于治療病毒性感染，如丙型肝炎和乙型肝炎病毒；然而，一些病毒已經(jīng)進(jìn)化到能夠抵抗IFN。

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本頁內(nèi)容：

干擾素受體類型

干擾素誘導(dǎo)過程

干擾素拮抗作用

干擾素研究工具

IFN干擾素受體類型

I、II、III型

I型IFN能與特定細(xì)胞表面受體IFN-α/β （IFNAR1，IFNAR2）結(jié)合，是未感染細(xì)胞的預(yù)警系統(tǒng)。在人體中，I型IFN是最大的IFN家族，包括IFN-α、IFN-β、 IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω；它們由多種類型的細(xì)胞分泌，包括漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。I型IFN的一個主要功能是使真核轉(zhuǎn)化起始因子2a（eIF-2a）失活，從而抑制病毒蛋白的合成（圖1）。此外，I型IFN可活化RNase L，它能切割細(xì)胞質(zhì)中的任何ssRNA，進(jìn)一步抑制病毒復(fù)制。IFN-α已被用于治療毛細(xì)胞白血病，而IFN-β則被用于減緩多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展。

II型IFN（人體的IFN-γ）與IFN-γ受體復(fù)合物（IFNGR1，IFNGR2）結(jié)合，參與免疫和炎癥反應(yīng)；它們由活化的T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞分泌。當(dāng)1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）釋放II型IFN時，白細(xì)胞被浸潤到感染部位，最終炎癥反應(yīng)增大。由于它們在免疫反應(yīng)中的作用，不受控制的II型IFN能引起自身免疫性疾病。

III型IFN包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4，并與I型IFN相似，都參與抑制病毒感染。IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3最初分別命名為IL-29、IL-28a、IL-28b；IFN-λ4是最新發(fā)現(xiàn)的III型IFN[4]。III型IFN與受體IFRL1和IL-10R2結(jié)合，這兩種受體不同于I型受體。雖然不像I型和II型那樣為人所知，但我們查明III型IFN與JAK-STAT通路有關(guān)，并且是在宿主識別到病原體相關(guān)分子模式（PAMP）時合成的，類似于I型IFN。

圖 1.1型IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)通路。I型IFN與其各自的受體結(jié)合，并誘導(dǎo)PKR和OAS蛋白的轉(zhuǎn)錄。一旦脫離細(xì)胞核，PKR和OAS蛋白就會提高細(xì)胞內(nèi)的抗病毒狀態(tài)。活化后，PKR會使eIF-2α失活，從而抑制病毒蛋白翻譯。細(xì)胞中存在的OAS有助于活化RNase L，RNase L的功能是切割細(xì)胞質(zhì)中任何病毒ssRNA。

IFN干擾素細(xì)胞因子誘導(dǎo)

鑒于IFN細(xì)胞因子的抗病毒功能，病毒RNA可能是IFN表達(dá)的誘導(dǎo)劑。然而，果蠅中Toll-Dorsal通路的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對人體Toll樣受體（TLR）同源物的研究。TLR是一類模式識別受體（PRR）,其可以識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。這些跨膜受體存在于細(xì)胞表面和核內(nèi)體中。一旦與PAMP結(jié)合，TLR就會啟動信號級聯(lián)，促進(jìn)IFN基因活化，以及隨后表達(dá)和分泌。RIG-I樣受體（RLR）是另一類PRR，是病毒RNA檢測的胞質(zhì)傳感器[6]。RLR的活化會導(dǎo)致IFN調(diào)節(jié)因子-3 （IRF-3）、IRF-7和NF-κB的上調(diào)，它們是誘導(dǎo)I型IFN和炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄因子。

圖 2.Toll樣受體（TLR）/RIG-1樣受體（RLR）介導(dǎo)的干擾素(IFN)誘導(dǎo)信號通路。TLR2和TLR4位于細(xì)胞的質(zhì)膜上，而TLR3、TLR 7/8和TLR9位于細(xì)胞內(nèi)核內(nèi)體中。RLR在細(xì)胞質(zhì)中自由循環(huán)。一旦結(jié)合，每種受體都會導(dǎo)致IFN和炎癥基因的上調(diào)。

IFN干擾素拮抗作用

病毒已經(jīng)發(fā)展出許多逃逸或規(guī)避檢測的策略。流感等一些RNA病毒只是在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，以避開細(xì)胞質(zhì)DNA/RNA傳感器。其他病毒則通過阻止細(xì)胞傳感器識別病毒產(chǎn)物或抑制下游IFN反應(yīng)等。例如，卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒上的ORF52蛋白直接抑制cGAS的酶活性，從而抑制STING復(fù)合物，該復(fù)合物是一種已知的IFNβ生成的啟動子。RNA病毒表達(dá)能結(jié)合并抑制RLR的病毒蛋白，從而逃逸胞質(zhì)檢測，許多病毒也進(jìn)化出了干擾干擾素誘導(dǎo)的宿主轉(zhuǎn)錄和翻譯的策略。西尼羅河病毒已被證明可將膽固醇重新分布到病毒復(fù)制膜上，導(dǎo)致IFN抑制JAK-STAT活化。盡管有許多機制和通路旨在終止或限制病毒的增殖，但這些只是病毒如何進(jìn)化以圖存活于宿主細(xì)胞中的幾個例子。 這些只是病毒如何進(jìn)化到在宿主細(xì)胞中生存的幾個例子，盡管有許多機制和途徑旨在終止或限制它們的增殖。

研究干擾素細(xì)胞因子的工具

IFN-γ表達(dá)的染色

IFN-γ是感染期間炎癥和免疫系統(tǒng)參與的關(guān)鍵標(biāo)志。流式細(xì)胞術(shù)是檢測IFN-γ的常用方法之一。在存在蛋白運輸抑制劑布雷菲德菌素A的情況下，體外刺激脾細(xì)胞或PBMC，需要找到IFN-γ的可檢測水平。首先對細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞外標(biāo)志物染色，然后用IC固定和滲透緩沖裝置。此后，準(zhǔn)備對細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物染色，包括IFN-γ。為了輕松檢測IFN-γ，我們建議使用更亮的熒光染料，包括PE。OMIP和流式細(xì)胞術(shù)相關(guān)方法和論文有助于panel設(shè)計。

圖 3.經(jīng)刺激后的人外周血細(xì)胞內(nèi)IFN-γ染色。在兩個圖中，刺激HPBC，并用鼠IgG1 K同型對照PE（12-4714-81）（左）或IFN γ PE（12-7319-42）對PerCP-eFluor 710（46-0087-42）進(jìn)行染色。

為了抵御病毒感染，人類細(xì)胞開發(fā)出了一個由天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答組成的強大綜合防御網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。為了防止病毒復(fù)制、病毒傳播或細(xì)胞持續(xù)性病毒感染，許多保護(hù)措施實際上都涉及誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡。一旦病毒侵入細(xì)胞，就會觸發(fā)宿主防御介導(dǎo)的應(yīng)答，其中涉及誘導(dǎo)一個稱為 IFN（干擾素）的多效細(xì)胞因子家族。

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