• 
  

• ZDF大鼠：Zucker肥胖基因（fa）突變，高脂喂養(yǎng)后出現(xiàn)β細(xì)胞代償失調(diào)，適用于糖尿病腎病研究()()。

2. 誘發(fā)性模型

• 化學(xué)誘導(dǎo)：

• 鏈脲佐菌素（STZ） ：選擇性破壞β細(xì)胞，低劑量（35-50mg/kg）聯(lián)合高脂飲食構(gòu)建T2DM模型，維持胰島素部分分泌()()。

• 四氧嘧啶：通過自由基損傷胰島，但肝腎毒性強(qiáng)，已逐步被STZ替代()()。

• 飲食誘導(dǎo)：

• DIO模型（C57BL/6小鼠） ：60%脂肪供能飼料喂養(yǎng)12周，誘導(dǎo)胰島素抵抗，肥胖個體差異顯著（僅50-60%出現(xiàn)表型）()()。

• DIO+STZ聯(lián)合模型：高脂飲食預(yù)處理后注射亞致病劑量STZ，模擬"肥胖→β細(xì)胞衰竭"的T2DM進(jìn)展路徑()()。

3. 基因工程模型

• MODY模型：

• HNF4α敲除小鼠：模擬MODY1型，表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷而非抵抗()()。
  

• 雙基因模型：

• GK/IRS-1雙剔除小鼠：同時存在β細(xì)胞功能障礙與胰島素抵抗，血糖波動更接近臨床()()。

二、肥胖模型構(gòu)建策略

1. 遺傳性肥胖模型

2. 飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）

• C57BL/6小鼠：高脂飼料（60%脂肪）喂養(yǎng)8周，內(nèi)臟脂肪增加2-3倍，伴隨瘦素抵抗()()。

• SD大鼠：長期高糖高脂飲食誘導(dǎo)代謝綜合征，更適合研究心血管并發(fā)癥()()。

3. 化學(xué)誘導(dǎo)與手術(shù)模型

• 谷氨酸鈉（MSG） ：新生期注射破壞下丘腦弓狀核，導(dǎo)致成年后中樞性肥胖，但肌肉含量異常()()。

• 卵巢切除術(shù)（OVX） ：模擬絕經(jīng)后肥胖，脂肪向心性分布，適用于激素替代療法研究()()。

三、模型驗證與表型分析

1. 糖尿病核心指標(biāo)

• 代謝參數(shù)：

• 空腹血糖≥11.1mmol/L（STZ模型）或波動于8-20mmol/L（ZDF大鼠）()()

• 胰島素耐量試驗（ITT）曲線下面積增加30-50%()()

• 組織病理：

• 胰島β細(xì)胞凋亡率（TUNEL陽性率>40% in STZ模型）()

• 腎小球基底膜增厚（PAS染色陽性）()()

2. 肥胖評估體系

• 形態(tài)學(xué)指標(biāo)：

• 體脂率>25%（小鼠）或>30%（大鼠），內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪比>1.5()()

• 脂肪細(xì)胞直徑>100μm（HE染色）()

• 生化特征：

• 瘦素水平升高3-5倍（ob/ob小鼠）()

• 血清甘油三酯>2.0mmol/L，HDL-C降低30%()()

四、模型選擇策略

五、創(chuàng)新方向與挑戰(zhàn)

1. 多組學(xué)整合模型：

• 結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與空間代謝組，解析胰島-脂肪組織交互網(wǎng)絡(luò)()()

2. 動態(tài)監(jiān)測技術(shù)：

• 植入式葡萄糖/乳酸生物傳感器，實(shí)現(xiàn)血糖波動實(shí)時追蹤()

3. 人源化模型：

• HLA轉(zhuǎn)基因NOD小鼠（如NOD-HLA-DQ8）提升免疫治療預(yù)測價值()

4. 環(huán)境因素模擬：

• 光周期調(diào)控裝置（如20小時光照/4小時黑暗）模擬輪班工作致代謝紊亂()

六、倫理與標(biāo)準(zhǔn)化

• 動物福利：慢性模型需設(shè)置生存質(zhì)量閾值（如體重下降>20%立即干預(yù)）()

• 數(shù)據(jù)可比性：建立國際標(biāo)準(zhǔn)化代謝籠監(jiān)測協(xié)議（呼吸商、活動量等）()()

• 模型驗證：強(qiáng)制要求第三方實(shí)驗室重復(fù)關(guān)鍵表型（如β細(xì)胞功能）