腫瘤轉移的致命性與過程

• 腫瘤轉移是癌癥最危險的方面，約 90% 的癌癥死亡病例由轉移而非原發(fā)腫瘤引起。

• 轉移過程遵循所謂的 “轉移瀑布”，包括從原發(fā)腫瘤中生長、侵襲、內(nèi)滲、循環(huán)、停滯 / 黏附、外滲等一系列步驟，最終在遠處器官形成轉移灶。

腫瘤細胞的機械特性

• 從生物力學角度來看，腫瘤細胞在轉移過程中的各個階段需要特定的細胞機械特性才能存活并完成轉移瀑布。

• 與非惡性細胞相比，具有轉移能力的細胞通常更柔軟，細胞及細胞核的高可變形性被認為對轉移潛能有顯著優(yōu)勢。

• 然而，目前尚不清楚腫瘤細胞是具有一個固定且精細調(diào)控的機械狀態(tài)以適應轉移過程中的所有機械需求，還是需要在遇到每個新步驟時動態(tài)調(diào)整其屬性和細胞內(nèi)成分。

圖1.對腫瘤細胞硬度在整個轉移級聯(lián)中作用的推測性研究

侵襲、遷移、內(nèi)陷、循環(huán)、停滯、黏附和外滲等過程都以不同的方式挑戰(zhàn)腫瘤細胞的力學特性，并促進形成不同的力學表型。

測量細胞力學的方法、結果和局限性

• 研究單個細胞力學的方法眾多，包括玻璃微吸管抽吸、原子力顯微鏡、光學鑷子和微流體技術等，這些方法各有優(yōu)缺點，如原子力顯微鏡具有很高的靈敏度和空間分辨率，但通量較低。

• 許多研究使用這些工具來調(diào)查單個腫瘤細胞的機械特性與轉移潛能之間的關系，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞比健康細胞更柔軟、更易變形，且這種變形能力可能賦予腫瘤細胞選擇優(yōu)勢，有助于預測其轉移潛能。

• 然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)相反的結果，如一些高度轉移的人類乳腺腫瘤細胞在通過 β - 腎上腺素能信號傳導變硬后變得更具侵襲性。這表明細胞柔順性與轉移之間的關系可能比想象的更為復雜，可能依賴于所使用的方法，并且可能是上下文相關的。

圖2.活體內(nèi)關聯(lián)光和電子顯微鏡作為研究細胞變形和細胞器形狀/定位在轉移過程中的工具

腫瘤細胞力學：被動屬性和主動調(diào)控元件

• 腫瘤細胞的機械特性可分為被動和主動兩類。被動機械屬性是指細胞或其細胞器在外力作用下改變形狀的內(nèi)在特性，如細胞膜的彈性特性、細胞骨架的動態(tài)特性和核的機械特性。

• 主動機械屬性涉及細胞對機械信號的感知和響應，以調(diào)整其機械參數(shù)和行為。例如，細胞膜可以主動響應各種機械應力并作出相應的反應，細胞骨架在細胞變形中既承擔被動阻力，也主動參與細胞形狀的改變和維持。

圖3.推測性探討腫瘤細胞硬度在成功或失敗轉移路徑中的作用 

腫瘤細胞極有可能能夠根據(jù)在它們所遇到的環(huán)境中相繼承受的機械應力來調(diào)整其機械特性。

腫瘤細胞機械特性與轉移的關系

• 文章詳細討論了腫瘤細胞在轉移的各個步驟中所面臨的機械挑戰(zhàn)以及其機械特性可能發(fā)揮的作用。

• 在早期侵襲階段，原發(fā)腫瘤環(huán)境中受壓應力增加，可能使較硬的腫瘤細胞被擠出上皮，獲得選擇優(yōu)勢。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤細胞更柔軟，這可能與上皮 - 間充質轉化（EMT）程序有關。

• 在三維組織遷移過程中，柔軟的細胞核可能有利于腫瘤細胞通過受限孔隙進行遷移，但遷移過程復雜，受多種機械和非機械因素影響。

• 內(nèi)滲和外滲步驟涉及腫瘤細胞通過內(nèi)皮層的變形，其機械特性在這些過程中可能有所不同，且有多種跨內(nèi)皮遷移機制。

• 在循環(huán)階段，循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）暴露于流體剪切應力下，需要能夠抵抗剪切應力并迅速停滯和黏附以限制其被破壞的風險。但目前對于有利于 CTCs 抵抗剪切流應力和快速停滯的機械特性仍不明確。

圖4.彈性和粘性在不同時間尺度上影響腫瘤細胞力學

彈性在非常短的時間尺度上起作用，而粘度在細胞受到長時間挑戰(zhàn)時產(chǎn)生影響。

研究展望

• 文章強調(diào)，對于癌癥轉移這一致命過程，研究不能僅局限于分子生物學，而應全面考慮腫瘤細胞的機械特性，這有助于深入理解轉移過程并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

• 目前對腫瘤細胞剛度如何影響轉移過程的理解還存在不足，需要進一步研究，如考慮腫瘤細胞機械特性在不同時間尺度上的作用，更好地剖析彈性和粘性在轉移步驟中的貢獻，以及明確腫瘤細胞剛度變化的動力學過程等。

• 未來的研究應利用先進的工具全面表征腫瘤細胞變形能力在轉移進展中的作用，并在相關的動物模型和患者衍生樣本中進行研究。同時，需準確量化腫瘤細胞在各個步驟中所受的機械應力，以明確腫瘤細胞成功轉移的關鍵機械特性。