腫瘤免疫療法已成為腫瘤治療中有效的策略。然而，如何在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)局部化、持久的免疫刺激，同時(shí)有效對(duì)抗腫瘤的免疫抑制環(huán)境，仍是當(dāng)前科學(xué)家們亟待解決的關(guān)鍵問題。近日，浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，創(chuàng)新性開發(fā)了一種基于天然貽貝粘附蛋白（NMPs）的納米藥物遞送系統(tǒng)，并借助多功能單細(xì)胞顯微操作技術(shù)- FluidFM，精確測(cè)量了納米藥物與細(xì)胞之間的粘附力，實(shí)時(shí)觀察了納米藥物與細(xì)胞的相互作用過程，為持久性免疫療法開辟了新路徑。

高水平文獻(xiàn)助力神器：多功能單細(xì)胞顯微操作系統(tǒng)- FluidFM OMNIUM

該研究成果以“A natural adhesive-based nanomedicine initiates photothermal-directed in situ immunotherapy with durability and maintenance”為題，發(fā)表于Biomaterials上。

一、仿生粘附蛋白構(gòu)建智能遞送系統(tǒng)

研究團(tuán)隊(duì)從天然貽貝足蛋白中獲取靈感，利用其富含的3,4-二羥基苯丙氨酸（Dopa）成分所具備的氧化氫鍵雙重粘附機(jī)制，開發(fā)出具有強(qiáng)力粘附的NMPs材料，成為構(gòu)建納米藥物遞送系統(tǒng)的超絕選擇。

研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用動(dòng)態(tài)鍵合和非共價(jià)組裝技術(shù)，巧妙地把免疫佐劑前藥和光敏劑“裝進(jìn)”了NMPs蛋白載體，構(gòu)建了一種共遞送納米藥物。這種納米藥物能借助NMPs的生物粘附特性，精準(zhǔn)地把藥物送到腫瘤部位，還能在特定時(shí)間和空間內(nèi)控制藥物釋放，大大提高了治療效果。

當(dāng)這種納米藥物遇到近紅外光，里面的光敏劑就會(huì)迅速產(chǎn)生光熱效應(yīng)，直接“燒死”腫瘤細(xì)胞，同時(shí)引發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。這一過程不僅消滅了腫瘤細(xì)胞，還釋放出大量腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）。這些物質(zhì)就像“警報(bào)器”，激活了樹突狀細(xì)胞（DCs）等抗原呈遞細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)身體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，讓免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊。

二、調(diào)控免疫微環(huán)境，F(xiàn)luidFM顯神通

這種納米藥物不僅能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。它能把腫瘤里那些抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞（比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs）重新“編程”，讓免疫系統(tǒng)更積極地對(duì)抗腫瘤。在這個(gè)過程中，F(xiàn)luidFM技術(shù)發(fā)揮了重要作用。

研究團(tuán)隊(duì)用FluidFM技術(shù)精確測(cè)量了納米藥物與細(xì)胞之間的粘附力，了解了納米藥物在不同條件下的粘附性能以及對(duì)細(xì)胞行為的影響。這為優(yōu)化納米藥物的設(shè)計(jì)和性能提供了重要依據(jù)。除了粘附力的測(cè)量，F(xiàn)luidFM還能實(shí)時(shí)觀察納米藥物與細(xì)胞的相互作用過程。通過這一前沿技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)納米藥物在酸性腫瘤微環(huán)境中會(huì)解離和碎片化，從而更好地滲透進(jìn)腫瘤組織，延長(zhǎng)在腫瘤里的停留時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)為納米藥物的進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)指明了方向。

三、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證優(yōu)秀抗腫瘤效果

在體外實(shí)驗(yàn)階段，研究團(tuán)隊(duì)借助FluidFM等前沿技術(shù)，對(duì)納米藥物的各項(xiàng)關(guān)鍵性能展開了細(xì)致評(píng)估，包括生物粘附性、光熱轉(zhuǎn)換效率以及免疫刺激活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這款納米藥物展現(xiàn)出了優(yōu)異的性能。它能夠顯著推動(dòng)樹突狀細(xì)胞（DC）走向成熟，讓這些免疫系統(tǒng)的“哨兵”更好地識(shí)別和呈遞腫瘤抗原；同時(shí)，它還能有效活化T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。值得一提的是，納米藥物能夠?qū)δ[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）進(jìn)行重編程，讓原本可能抑制免疫反應(yīng)的TAMs“改邪歸正”，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓[瘤功能的細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的力量。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)將納米藥物通過靜脈注射的方式送入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)。結(jié)果顯示，該納米藥物就像安裝了精準(zhǔn)導(dǎo)航一樣，能夠特異性地靶向腫瘤部位，并且在腫瘤組織中長(zhǎng)時(shí)間停留。在光熱照射的配合下，納米藥物發(fā)揮出強(qiáng)大的威力，高效地消融了腫瘤組織。不僅如此，它還誘導(dǎo)產(chǎn)生了持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，讓免疫系統(tǒng)在腫瘤被消滅后依然保持警惕，防止腫瘤再次“卷土重來”。此外，借助FluidFM等技術(shù)的輔助觀測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這款納米藥物在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)方面同樣表現(xiàn)出色，為腫瘤的綜合治療帶來了新的希望。

四、FluidFM 技術(shù)的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)

FluidFM技術(shù)是瑞士Cytosurge公司將原子力系統(tǒng)、顯微成像系統(tǒng)、微流控系統(tǒng)、活細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)融為一體，研發(fā)出了多功能單細(xì)胞顯微操作系統(tǒng)-FluidFM OMNIUM。該系統(tǒng)可以輕松實(shí)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞水平、fL級(jí)別超高精度、全自動(dòng)化的細(xì)胞操作。尤其是系統(tǒng)所具備的單細(xì)胞力譜功能，可在單細(xì)胞水平上提供高質(zhì)量的力學(xué)數(shù)據(jù)，具有操作簡(jiǎn)單、適用細(xì)胞種類廣、通量高、力學(xué)范圍寬等優(yōu)勢(shì)。在本研究中，F(xiàn)luidFM技術(shù)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，為納米藥物的研發(fā)和性能評(píng)估提供了關(guān)鍵支持。研究團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)深入了解了在不同條件下的生物粘附性能，包括在中性或酸性環(huán)境中的表現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)對(duì)于優(yōu)化納米藥物的設(shè)計(jì)至關(guān)重要，確保了其在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性和在腫瘤部位的特異性粘附。

FluidFM技術(shù)還用于實(shí)時(shí)觀測(cè)納米藥物與細(xì)胞之間的相互作用過程。通過這一技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在酸性腫瘤微環(huán)境中能夠發(fā)生解離和碎片化，從而增強(qiáng)其在腫瘤組織中的滲透性和滯留時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)為納米藥物的優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了重要指導(dǎo)，有助于進(jìn)一步提高其抗腫瘤效果。