在2020年，美國FDA發(fā)起了一項題為“21世紀的藥物cGMP：基于風(fēng)險管理的方法”倡議，以鼓勵實施現(xiàn)代、科學(xué)和基于風(fēng)險的藥物質(zhì)量評價體系。該倡議的目標(biāo)是在確保監(jiān)管審查合規(guī)的基礎(chǔ)下支持制藥工業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新，推動藥品生產(chǎn)的高效靈活發(fā)展，即在不過度監(jiān)管的情況下生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。使用激光粒度儀對原料藥、輔料和復(fù)合制劑內(nèi)顆粒物等的粒徑進行的評價，直接關(guān)系到藥物的溶出（釋放）藥效和制劑的穩(wěn)定性等多種關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量。在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，如何將激光粒度儀納入其質(zhì)量管理體系以符合監(jiān)管要求和提高產(chǎn)品質(zhì)量是眾多管理人員十分關(guān)切的問題。

FDA的工業(yè)設(shè)計指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12將生命周期管理模型應(yīng)用于分析方法，從科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用中獲得知識，用于持續(xù)改進和保證方法產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量，這其中包括了將分析方法生命周期管理應(yīng)用到GMP生產(chǎn)相關(guān)的分析方法開發(fā)、改進、驗證、轉(zhuǎn)移和維護活動。

2016年至2017年期間，美國藥典的驗證專家在PF上發(fā)表了四篇與分析方法生命周期相關(guān)的重要文章： 

• 《分析程序的生命周期管理：方法開發(fā)、程序性能鑒定和程序性能驗證》

•  《適用性：決策規(guī)則和目標(biāo)測量不確定度》

• 《分析控制策略》

• 《分析目標(biāo)概要：整個分析生命周期的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用》。 

  
  

這四篇文章中基本概括了關(guān)于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后續(xù)的系列文章結(jié)合目前中國藥典論壇、美國藥典論壇、專業(yè)雜志發(fā)表的相關(guān)文章，以及歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用實踐，簡單介紹一下激光粒度儀分析方法的質(zhì)控管理及在GMP合規(guī)性體系中的應(yīng)用。 

任何的分析測試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，用以直接或間接反映物料、產(chǎn)品的質(zhì)量，分析測試結(jié)果的可靠性，即數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性對這一目的的實現(xiàn)是至關(guān)重要的。藥品生產(chǎn)企業(yè)在激光粒度儀的部署和質(zhì)控應(yīng)用中有一系列相應(yīng)的GMP相關(guān)程序要求，即廣義上通常被稱為“驗證”，以使得該分析測試能實現(xiàn)“控制生產(chǎn)工藝過程，確保質(zhì)量”。

中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）對“驗證”的定義為：“證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動?！痹诩す饬６葍x在實驗室管理體系的應(yīng)用實踐中，一般涉及的主要內(nèi)容包括：分析儀器的確認，計算機化系統(tǒng)的規(guī)范，分析方法驗證等。

GMP不會對相關(guān)驗證活動進行事無巨細的規(guī)定，他只是質(zhì)量管理體系的最基本要求，所以具體的分析測試如何與法規(guī)相兼容有很多的實現(xiàn)方式和優(yōu)化的空間，以下內(nèi)容我們結(jié)合歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥生產(chǎn)中應(yīng)用經(jīng)驗與讀者分享一些實踐經(jīng)驗。

分析儀器確認（AIQ, analytical instrument  qualification）是證明和記錄某個儀器表現(xiàn)得適合其預(yù)定用途的文件證據(jù)的匯總，通常包括設(shè)計確認（DQ），安裝確認（IQ），運行確認（OQ），性能確認（PQ）四個方面（4Q）。應(yīng)用4Q確認已日臻完善，并得到許多實驗室的認同，在分析中使用確認過的儀器保障了對所生成的質(zhì)量數(shù)據(jù)的有效性的信心。

▲ 表1. 分析儀器確認每個階段的時間表、實用性、活動

許多分析實驗室在以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和/或校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)準(zhǔn)化的粒度儀上進行他們的測試。有時候還要求加入質(zhì)量控制檢驗參考樣品，以便對此未來測試的適當(dāng)表現(xiàn)提供中間或持續(xù)的保證。在這個方面，在分析員進行該測試之前，AIQ和分析方法驗證就對分析質(zhì)量起到了作用。系統(tǒng)適用性測試和質(zhì)量控制檢查，則在樣品分析馬上開始之前或在其過程中，幫助確保分析結(jié)果的質(zhì)量。

設(shè)計確認是基于儀器預(yù)定用途，對儀器的功能與操作標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的選購標(biāo)準(zhǔn)（例如URS文件）做出響應(yīng)確認的活動總匯，并以文件記錄。設(shè)計確認（DQ）不僅可以由儀器開發(fā)者或制造商進行，也可以由使用者進行。

制造商通常負責(zé)分析儀器的穩(wěn)健設(shè)計和維護，描述該分析儀器的制造（設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)、功能要求等）、校準(zhǔn)和測試驗證的內(nèi)容。雖然如此，使用者仍應(yīng)該確保商用成品儀器適用于他們的預(yù)定用途，并且制造商具備能夠保證儀器可靠的質(zhì)量系統(tǒng)，使用者也應(yīng)該確定制造商在輔助安裝、服務(wù)、培訓(xùn)方面的能力。確定的過程可以借助使用者以前與制造商的互動交流。

安裝確認（IQ）是對用于確定某個儀器按照設(shè)計和規(guī)定的方式運輸并正確安裝在選定的環(huán)境中，以及該環(huán)境適合于此儀器所必需的活動總匯，并以文件記錄。通常與IQ相關(guān)的活動和文件包括：

1. 描述——提供該儀器或者儀器組成部分匯總的描述，包括其制造商、型號、編號、軟件版本、放置位置，適當(dāng)情況下使用圖紙和流程圖。

2. 儀器運輸—— 確保該儀器、軟件、手冊、供給品，以及其他儀器附件的確認。

3. 公用設(shè)施/設(shè)施/環(huán)境的確認。

4. 組裝和安裝——組裝和安裝儀器，并進行任何預(yù)診斷和測試。組裝和安裝可以由其制造商、供應(yīng)商、專業(yè)工程師、或有資質(zhì)的內(nèi)部員工來進行。對于儀器的驗收，制造商既定的安裝調(diào)試和驗證指導(dǎo)提供了具有價值的基本參考并根據(jù)用戶的具體標(biāo)準(zhǔn)進行補充，在組裝和安裝過程中觀察到的任何異常事件均需以文件記錄。

5. 網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)儲存的檢查和確認。

6. 安裝確認——進行儀器的初始化診斷和測試相關(guān)軟硬件功能的確認。

▲ 歐美克Topsizer 激光粒度分析儀

（點擊圖片查看儀器詳情）

運行確認（OQ）是證實某個儀器將會在選定的環(huán)境中按照其操作規(guī)范運行所必需的活動總匯，并以文件記錄。在OQ階段的測試活動包含了：

1. 固定參數(shù)——這些測試測量該儀器的不變參數(shù)，例如長度、高度、重量、輸入電壓、可接受壓力、載荷等。如果由制造商提供的這些參數(shù)的規(guī)格令用戶滿意，可以放棄測試要求。這些測試亦可以在IQ階段進行。

2. 安全數(shù)據(jù)存儲、備份、存檔、審計追蹤的確認。

3. 儀器功能測試——用于確認在用戶環(huán)境中該儀器根據(jù)其規(guī)范的運行情況。

性能確認（PQ）是證實某個儀器持續(xù)地按照由用戶定義的規(guī)范運行，并適合其預(yù)定用途的活動總匯，并以文件記錄。在IQ和OQ已經(jīng)執(zhí)行之后，該儀器對其預(yù)定用途的持續(xù)適用性通過性能確認來證實，包括：

1. 性能檢查——設(shè)立一個或一系列測試，以確認具有滿足分析儀器預(yù)定用途的表現(xiàn)。PQ測試通?？梢砸砸阎慕M分或標(biāo)準(zhǔn)物測試進行，該測試應(yīng)該具備良好的科學(xué)基礎(chǔ)并反映該儀器的一般用途。PQ測試可以選取在OQ中進行的那些測試，但是如果需要，其結(jié)果的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定得不同，盡管如此，使用者對于PQ測試的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該證實儀器在其用途上的無故障運行，例如對代表性的質(zhì)量差異的已知參考品的測試驗證。

2. 運行、校準(zhǔn)、維護、變更控制的操作規(guī)范——建立維護和校準(zhǔn)儀器的操作規(guī)范。歐美克系列粒度儀經(jīng)過出廠前校準(zhǔn)之后無需用戶再次校準(zhǔn)，其高性能硬件和優(yōu)化的光學(xué)設(shè)計使得測試結(jié)果始終可靠，使用者可以采用已知參考樣根據(jù)質(zhì)量控制需要按規(guī)程進行驗證即可。對于需要校準(zhǔn)的分析儀器，每次校準(zhǔn)活動均應(yīng)以文件記錄，并對校準(zhǔn)前后的分析數(shù)據(jù)質(zhì)量評價性能進行評估以防范風(fēng)險。

當(dāng)制造商增加新功能并更正已知缺陷，儀器的軟硬件變更成為無可避免的事情。但是所有這些變更可能不會總是令使用者獲益，因此，使用者應(yīng)該采納他們認為有用或必須的變更，并且還應(yīng)該評價變更的效果，以確定是否需要以及需要什么樣的再確認?？梢圆捎米兏刂瞥绦蜃鲞@些工作。

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