01導(dǎo)讀

Th1和Th2細(xì)胞是T細(xì)胞研究的基礎(chǔ)，但科研人員一直困擾于為何阻斷Th1/Th2通路后，自身免疫性疾病的炎癥仍持續(xù)存在？

時(shí)間回溯到2005年，董晨教授在《Nature Immunology》期刊提出T細(xì)胞的第三個(gè)亞群——Th17細(xì)胞，以分泌IL-17為標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)Th1/Th2細(xì)胞理論對(duì)免疫反應(yīng)解釋的局限，徹-底改寫(xiě)免疫學(xué)教科書(shū)。

IL-17的發(fā)現(xiàn)不僅解決一直困擾科研人員的炎癥機(jī)制難題，還為自免疾病藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的研究方向。自2014年首-個(gè)IL-17A單抗司庫(kù)奇尤（Secukinumab）獲批以來(lái)，已有7款I(lǐng)L-17相關(guān)藥物獲批上市，用于治療銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、化膿性汗腺炎等。

自免疾病是免疫系統(tǒng)誤將自身抗原識(shí)別為“入侵者”而引發(fā)的一類(lèi)疾病，種類(lèi)繁多，目前超過(guò)100種。靶向免疫細(xì)胞蛋白、細(xì)胞因子的生物制劑，以及蛋白激酶的小分子抑制劑，是自免疾病治療的常用藥物。

02 IL-17家族：免疫系統(tǒng)的“特種兵”

白介素17（IL-17）家族現(xiàn)在有6個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的細(xì)胞因子組成：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（即IL-25）和IL-17F。

IL-17受體由5種共享SEFIR結(jié)構(gòu)域的亞單位組成，分別為：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。IL-17RA是大部分受體的共同亞單位，CBAD結(jié)構(gòu)域。

IL-17家族譜（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41392-023-01620-3）

除了Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17外，自然殺傷T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞等也能產(chǎn)生這類(lèi)細(xì)胞因子。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，髓細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）在炎癥信號(hào)的刺激下也可能產(chǎn)生IL-17。

IL-17家族成員既相互獨(dú)立又緊密協(xié)作，在免疫系統(tǒng)中扮演著多樣化的“角色”。IL-17分泌到細(xì)胞外后，與特定的受體（IL-17R）結(jié)合，從而進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

IL-17A和IL-17F這對(duì)家族“雙子星”結(jié)構(gòu)相似度55%，是炎癥反應(yīng)和自免疾病中的“主力軍”。它們以同源二聚體或異源二聚體的形式，與IL-17RA和IL-17RC受體復(fù)合物結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)。

IL-17A在控制許多真菌和細(xì)菌感染方面具有不可替代的作用，但它也是許多自免疾病和炎癥性疾病中的關(guān)鍵致病細(xì)胞因子。IL-17F與IL-17A的功能有重疊之處，也有一些不同。例如在治療銀屑病時(shí)，同時(shí)阻斷IL-17A和IL-17F比單獨(dú)阻斷IL-17A更有效，但會(huì)增加口腔念珠菌病的發(fā)病率。

2019年董晨團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)孤兒受體IL-17RD直接結(jié)合IL-17A，而不是IL-17F或IL-17A/F二聚體，證明IL-17RD是IL-17A的功能性受體，有助于開(kāi)發(fā)靶向策略來(lái)治療IL-17A相關(guān)的免疫疾病。

IL-17B和IL-17E（也稱為IL-25）主要通過(guò)IL-17RB受體發(fā)揮作用。IL-17B具有抗炎特性，可限制結(jié)腸和過(guò)敏性哮喘中的炎癥。而IL-17E可增強(qiáng)肺部的2型細(xì)胞因子和嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)，可能是介導(dǎo)過(guò)敏性氣道疾病的細(xì)胞因子。

IL-17C與IL-17RA/E復(fù)合物結(jié)合傳遞信號(hào)。在應(yīng)對(duì)腸道病原體時(shí)，能夠促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和抗菌肽的產(chǎn)生。IL-17C還能促進(jìn)肺部的中性粒細(xì)胞增多和炎癥基因表達(dá)。

IL-17D的功能還在探索中，初步研究表明它參與抗病毒免疫反應(yīng)。2021年董晨團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞來(lái)源的IL-17D通過(guò)與受體CD93結(jié)合，在調(diào)節(jié)固有淋巴細(xì)胞功能并維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，IL-17家族成員是一類(lèi)功能多樣的促炎細(xì)胞因子，在宿主免疫防御、組織修復(fù)、炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制以及癌癥進(jìn)展等重要過(guò)程中發(fā)揮著作用。IL-17已成為宿主抵御黏膜感染的關(guān)鍵細(xì)胞因子，同時(shí)也是多種自免和炎癥性疾病的主要致病細(xì)胞因子及藥物靶點(diǎn)。

03 IL-17：自免疾病的“幕后推手”

IL-17在炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-17分泌失調(diào)會(huì)導(dǎo)致自免疾病和組織損傷。在自免疾病中，由感染或無(wú)菌炎癥引起損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活先天免疫細(xì)胞，通過(guò)自身抗原、IL-1β或IL-23激活Th17、CD8 T、ILC3s、γδT17等細(xì)胞，促進(jìn)IL-17的分泌。IL-17與TNF結(jié)合后作用于上皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)炎癥。IL-17還激活促炎細(xì)胞因子和MMPs的產(chǎn)生，這些物質(zhì)介導(dǎo)組織損傷和炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致自免疾病發(fā)生。

IL-17介導(dǎo)自免疾病的分子機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 0.1038/s41577-022-00746-9）

多種自免疾病的發(fā)生發(fā)展與IL-17相關(guān)，如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病、克羅恩病等。

IL-17在相關(guān)自免疾病中作用機(jī)制：

1銀屑?。≒s）

IL-17在銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程中具有明確的作用。Th17細(xì)胞存在于皮膚病變的真皮層，識(shí)別由CD1a呈遞的自身脂質(zhì)抗原后介導(dǎo)皮膚炎癥。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的滑液中存在多種分泌IL-17的細(xì)胞。IL-17RA可增強(qiáng)IL-17反應(yīng)，已被確定為銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎的風(fēng)險(xiǎn)因素。IL-17E在銀屑病患者的病變皮膚中含量豐富，注射IL-17E會(huì)引發(fā)皮膚炎癥。IL-17E通過(guò)激活STAT3轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)IL-17信號(hào)觸發(fā)的角質(zhì)形成細(xì)胞調(diào)節(jié)回路。

2類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

IL-17作為RA的治療靶點(diǎn)尚未取得成功。RA患者的滑液中高表達(dá)IL-17，會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。在RA小鼠模型中，抑制IL-17可減輕關(guān)節(jié)炎癥狀和軟骨破壞。但是對(duì)RA患者使用IL-17或IL-23/IL-12p40抗體時(shí)卻療效甚微或無(wú)效。目前尚不清楚具體原因，可能與疾病的異質(zhì)性有關(guān)。

3化膿性汗腺炎（HS）

HS又稱為反常性痤瘡，是一種因毛囊閉鎖引起的慢性復(fù)發(fā)性炎癥皮膚病。在HS病變部位，IL-23等誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化和增殖，促進(jìn)IL-17A的大量分泌。IL-17A進(jìn)一步刺激產(chǎn)生多種趨化因子（如CXCL1、CXCL8）、IL-19及抗菌肽。因此，IL-17在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多重促炎作用，形成持續(xù)的炎癥循環(huán)，在HS的致病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4多發(fā)性硬化癥（MS）

MS俗稱“漸凍人癥”，是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)的自免疾病。研究發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞被激活后分化為促炎性Th1和Th17細(xì)胞，浸潤(rùn)C(jī)NS導(dǎo)致炎癥性脫髓鞘。在雌性小鼠中，肥胖會(huì)促進(jìn)Th1炎癥，惡化實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE），增加血清中IFN-α水平和CD4+T細(xì)胞的IFN-γ/STAT1信號(hào)傳導(dǎo)，從而惡化CNS的自身免疫性。因此，IL-17是EAE中的關(guān)鍵致病細(xì)胞因子，同樣是MS的潛在藥物靶點(diǎn)。

5炎癥性腸病（IBD）

IL-17在IBD中作用復(fù)雜。在IBD中免疫平衡向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變，由TNF、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和IL-17等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)。這些細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡，損害屏障功能，抑制炎癥消退。與健康對(duì)照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細(xì)胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷對(duì)結(jié)腸炎具有保護(hù)作用。

6系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞、炎癥因子及自身抗原。SLE患者表現(xiàn)出Th17/Treg免疫失衡，Th17細(xì)胞分泌IL-17引發(fā)炎癥，而Treg細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致功能受損。多項(xiàng)研究表明，SLE患者的IL-17水平會(huì)發(fā)生改變，血漿和靶器官中產(chǎn)生的IL-17水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但是統(tǒng)計(jì)學(xué)證實(shí)IL-17水平與SLE的進(jìn)展呈現(xiàn)低正相關(guān)性，導(dǎo)致研究人員對(duì)IL-17與SLE之間的內(nèi)在關(guān)系產(chǎn)生了質(zhì)疑。

04為啥IL-17自免領(lǐng)域卷瘋了？

如上所述，IL-17在多種自免疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。比如在銀屑病中，IL-17刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)S100A8、S100A9和抗菌肽，進(jìn)而使其增殖。在關(guān)節(jié)炎中，IL-17誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。在SLE中，IL-17招募中性粒細(xì)胞，加劇組織損傷。在MS中，IL-17能促使CNS中的髓鞘降解。甚至在腫瘤中，IL-17還能夠招募具有免疫抑制作用的髓細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

IL-17在不同疾病中的作用及潛在療法（源自文獻(xiàn)：doi: 10.4110/in.2024.24.e2）

據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，到2030年自免藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到1760億美元，越來(lái)越多的新藥研發(fā)企業(yè)開(kāi)始對(duì)自免市場(chǎng)表現(xiàn)出濃厚的興趣。

IL-17作為自免賽道的“全-能選手”，具有眾多優(yōu)勢(shì)：   

①靶點(diǎn)組合豐富

IL-17家族成員眾多，不僅可“近親”形成雙靶點(diǎn)產(chǎn)品，還可與其他細(xì)胞因子組合，實(shí)現(xiàn)“一藥多效”。   

②靶點(diǎn)有效性高

IL-17抑制劑顯示出比TNF、IL-12/IL-23更強(qiáng)的效果。   

③適應(yīng)癥廣

如Secukinumab獲批的適應(yīng)癥有不同類(lèi)型的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、風(fēng)濕性疾病等，臨床試驗(yàn)還在不斷探索更多適應(yīng)癥。  

④成藥性已驗(yàn)證

目前已上市的靶向IL-17家族的藥物有7款。

在研適應(yīng)癥縮寫(xiě)：Ps: 銀屑病；PsA: 銀屑病關(guān)節(jié)炎；AS: 強(qiáng)直性脊柱炎

05結(jié)語(yǔ)：IL-17的“詩(shī)與遠(yuǎn)方”

從改寫(xiě)教科書(shū)的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，到重塑治療格局的臨床突破，IL-17在自免疾病領(lǐng)域的研究見(jiàn)證了免疫學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的跨越。隨著對(duì)IL-17信號(hào)通路的深入解析，IL-17靶向治療必將為更多自免疾病患者帶來(lái)新的希望。

?義翹神州自免解決方案

義翹神州提供自免疾病科研解決方案，包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶等靶點(diǎn)研究試劑，以及用于生物標(biāo)志物的研究試劑，在推動(dòng)自免疾病靶向藥物開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改文中的描述，還請(qǐng)大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

1. Longjie Huangfu et al. The IL-17 family in diseases: from bench to bedside. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023. doi.org/10.1038/s41392-023-01620-3

2. KingstonH.G.Mills. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nature Reviews Immunology, doi.org/10.1038/s41577-022-00746-9

3. Choong-Hyun Koh, et al. IL-17 and IL-21: Their Immunobiology and Therapeutic Potentials. Immune Netw. 2024. doi.org/10.4110/in.2024.24.e2

4.  Heon Park, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005. doi: 10.1038/ni1261.

5. Yang Su, et al. Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation. Sci Immunol. 2019, doi: 10.1126/sciimmunol.aau9657.

6. Jinling Huang, et al. Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93. Immunity. 2021. doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.018.