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GLP-1R、GCGR、GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑與代謝疾病
GLP-1R、GCGR、GIPR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑與代謝疾病
肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝——這些代謝性疾病已成為全球公共健康的“三座大山”。傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物（如胰島素、GLP-1單激動(dòng)劑）雖有效，但難以解決復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)失調(diào)問題。近年來，GLP-1R、GCGR、GIPR的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑異軍突起，以“協(xié)同增效、減副增效”的優(yōu)勢成為研發(fā)熱點(diǎn)。從諾和諾德的Semaglutide到禮來的Tirzepatide，這些藥物不僅刷新了減重降糖的療效紀(jì)錄，更標(biāo)志著代謝治療正式邁入“多靶點(diǎn)時(shí)代”。最近，Retatrutide通過GLP-1R、GIPR和GCGR 的三重激動(dòng)作用，在肥胖治療中也顯示了優(yōu)秀的療效。
Figure 1：受體激動(dòng)劑的作用靶點(diǎn)
GLP1R：
GLP-1R（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor、胰高血糖素樣肽-1受體）屬于促胰液素（B1 類）GPCR 家族，主要介導(dǎo)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的生理功能，核心功能為刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、降低食欲。作為2型糖尿病和肥胖治療的熱門靶點(diǎn)，GLP1R的激活可模擬“腸-腦-胰軸”的天然調(diào)控機(jī)制，成為代謝性疾病藥物研發(fā)的焦點(diǎn)。單靶點(diǎn)藥物（如Semaglutide）長期使用可能引發(fā)胃腸道副作用（嘔吐），且對脂肪代謝和能量消耗的調(diào)控有限。
GCGR：
GCGR（胰高血糖素受體）是一種B類GPCR，最初被描述為與腺苷酸環(huán)化酶功能相連的胰高血糖素結(jié)合體。GCGR促進(jìn)肝糖原分解、脂肪氧化和能量消耗，但過度激活可能導(dǎo)致高血糖。與GLP-1R聯(lián)用可抵消升糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增強(qiáng)減重效果。
GIPR：
GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體）屬于促胰液素（B1 類）GPCR 家族，主要介導(dǎo)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的生理功能，在胰島素分泌調(diào)控、脂肪代謝及能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。GIPR過去被認(rèn)為促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，但最新研究顯示其與GLP-1R聯(lián)用可改善脂肪分布（減少內(nèi)臟脂肪）并增強(qiáng)胰島素敏感性。
藥物研發(fā)進(jìn)展
雙激動(dòng)劑Tirzepatide（GLP-1R&GIPR），據(jù)報(bào)道，III期臨床試驗(yàn)顯示，72周平均減重達(dá)22.5%（安慰劑組2.4%），遠(yuǎn)超Semaglutide的16%。勃林格殷格翰的Survodutide（GLP-1R&GCGR）治療脂肪性肝炎（）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，48周治療之后F2期和F3期肝纖維化改善的比例達(dá)到64.5%（安慰劑組25.9%）。三激動(dòng)劑Retatrutide（GLP-1R&GCGR&GIPR）的Ⅱ期數(shù)據(jù)表明，48周減重24%，創(chuàng)下了新紀(jì)錄。
雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型
為助力雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了GLP1R&GCGR Dual Reporter Cell和GLP1R&GIPR Dual Reporter Cell細(xì)胞篩選模型，產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下：
GLP1R&GCGR Dual Reporter Cell CBP71494
Figure 2：GLP1R&GCGR Dual Reporter Cell功能驗(yàn)證結(jié)果
GLP1R&GIPR Dual Reporter Cell CBP71499
Figure 3：GLP1R&GIPR Dual Reporter Cell功能驗(yàn)證結(jié)果
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