前  言

生物標志物具有提前預警的獨-特優(yōu)勢，并且與藥物開發(fā)密切相關，可加快其開發(fā)速度。IGFBPs作為IGF的運輸蛋白，調節(jié)IGF的生物利用率和功能。IGFBPs正在成為各種疾病的生物標志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌癥。

01生物標志物在藥物研發(fā)中的應用

生物標志物（Biomarker）具有提前預警的獨-特優(yōu)勢，標記與機體生理或病理相關的指標，從分子、細胞水平進行檢測，具有廣泛應用，如疾病診斷、判斷疾病分期或藥物評價。生物標志物有助于對腫瘤、心血管疾病、糖尿病、神經性失調等慢性疾病與復雜疾病提出更有效的診療方案，為臨床醫(yī)生提供輔助診斷的依據。

生物標志物加快藥物開發(fā)速度。通過特定腫瘤生物標志物的檢測確定患者亞型，實現癌癥個性化精準治療。通過檢測相關指標可以改善受試者的定向選取，優(yōu)化臨床試驗方案設計，提高藥物開發(fā)成功率。據統(tǒng)計，在2006-2015年間，使用生物標志物開發(fā)的藥物成功概率是未使用者的三倍，比如Osimertinib從臨床啟動到獲得美國FDA批準僅用2.5年。

02 IGFBP家族介紹

胰島素樣生長因子1（IGF-1）和IGF-2是胰島素超家族的生長促進肽成員，與胰島素共享一個復雜的異構體受體和相關信號分子系統(tǒng)，包括1型IGF受體（IGF1R）、胰島素受體異構體及其各種混合體。IGF與胰島素的區(qū)別在于它們在循環(huán)和細胞環(huán)境中與六種高親和力的IGF結合蛋白（IGFBPs）相互作用。

IGFBPs屬于分泌蛋白，是IGFs的運輸蛋白，具有高親和力，調節(jié)IGFs的生物利用率和功能。IGFBP家族由六個IGFBPs組成，即IGFBP1至IGFBP6。循環(huán)的IGFBPs運輸IGF-I和IGF-II，增加其穩(wěn)定性并調節(jié)其組織分布。還有一類IGFBP相關蛋白，即IGFBP7- IGFBP10。

IGFBPs功能可分為IGFs依賴型和IGFs非依賴型。IGFs依賴型為IGF與IGF1R結合，激活細胞內IGF信號通路，促進細胞增殖和分化，并抑制細胞凋亡。IGFs非依賴型是IGFBPs與IGFs以外的配體相互作用，發(fā)揮轉錄調節(jié)、誘導細胞凋亡和DNA損傷修復等作用。

03 IGFBPs作為自身免疫性疾病的生物標志物

IGFBP3作為I型糖尿?。═1DM）的生物標志物已被廣泛研究。在T1DM患者中，不同人群血清的IGFBP3水平明顯下降。IGFBP3與HbA1c、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平相關，與血壓成反比，因此也可作為T1DM嚴重性標志物。此外，患有自體免疫性甲狀腺炎和乳糜瀉的病人血清中IGFBP3的濃度明顯較低。更有趣的是，糖尿病患者眼淚中的IGFBP3水平明顯增加，表明對糖尿病眼部并發(fā)癥的發(fā)病機制有潛在貢獻。在新發(fā)糖尿病兒童中，血清IGFBP1可作為T1DM和T2DM的鑒別診斷標志。較高的IGFBP4片段水平被報道與T1DM患者的心血管死亡率有關，這使其成為潛在的預后生物標志物。IGFBP6的減少與T1DM和T2DM的糖尿病視網膜病變有關。

IGFBP在多發(fā)性硬化癥（MS）、類風濕性關節(jié)炎（RA）及其他系統(tǒng)性自身免疫疾病中也有廣泛研究，如IGFBP3水平與MS疾病嚴重程度、復發(fā)-緩解的疾病和治療策略相關。在RA患者的滑液中，與正常人或骨關節(jié)炎患者相比，IGFBP2、IGFBP3和IGFBP4的水平明顯升高。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，IGFBP2、IGFBP4和IGFBP6被基于陣列的蛋白質組學篩選發(fā)現為狼瘡的診斷生物標志物。

04 IGFBPs作為癌癥生物標志物

IGFBP-3的減少和IGF-I的升高同時發(fā)生，可能會使腫瘤生長增加。這兩個潛在的生物標志物和癌癥之間的機制尚未證實，但已有多項研究用于肺癌的篩查。肺癌早期檢測率較低，LDCT篩查有較高的假陽性。為了更明確的界定肺癌，迫切需要開發(fā)相關的生物標志物，IGFBPs已成為這類研究的前沿熱點。

IGFBP家族成員已被證明參與腫瘤的發(fā)展和進程，并可能成為各種惡性腫瘤中有用的預后生物標志物，如鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌等。汕頭大學醫(yī)學院的研究團隊設計一項多中心研究，認為IGFBP1是一種對上消化道癌癥具有高診斷準確性的血清生物標志物。某些研究發(fā)現IGFBP標記物與癌癥篩查結合使用時，是有用的但并不是決定性的。還有研究表明，IGFBP生物標志物可能對預后和隨后的全身治療有益。

研究發(fā)現IGFBP7與動脈粥樣硬化、心房顫動、糖尿病、癌癥和慢性腎臟病等多種疾病相關。IGFBP7可抑制胰島素與受體的結合，調節(jié)細胞生長、增殖和分化。IGFBP7可能是細胞周期停滯的標志物。在心力衰竭的動物模型中進行蛋白質組學分析，認為IGFBP7是評估心力衰竭預后的潛在生物標志物。

總之，IGFBPs正在成為各種疾病的生物標志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌癥。但是IGF-IGFBP復合物調節(jié)復雜的、多層次的細胞信號級聯，誘導細胞適應，促進正常人類生理和許多類型癌癥的生存、增殖和侵襲。因此開發(fā)相關生物標記物也不能一蹴而就，需要大量長期的研究。

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