生物制藥走過了一個完整的行業(yè)周期，也催生了一批腳踏實地的踐行者。梅特勒托利多作為通用設備解決方案提供者，見證了一個時代的理念轉變，尤其是關乎工藝開發(fā)的理念、質量控制的水平、與生產(chǎn)過程的把控。

我們期待這種進步，也希望將這些進步同大家分享。

在線工藝參數(shù)監(jiān)測

提到在線工藝參數(shù)，大多數(shù)情況下我們會認為是pH、溶解氧、溫度等。

但如今，許多企業(yè)也力求在工藝開發(fā)階段能更直接，更實時，更去人工化的方式來實現(xiàn)對工藝開發(fā)過程的把控，以拉曼光譜、in-line或流通池紫外光譜檢測方案為代表的解決方案便是其中最典型的應用。

頭部的大分子企業(yè)為了掌握更高效的連續(xù)生產(chǎn)技術，陸續(xù)開始嘗試依托拉曼光譜搭建實時在線的多參數(shù)監(jiān)控發(fā)酵平臺。復雜的培養(yǎng)體系和較長的培養(yǎng)周期讓拉曼光譜的應用門檻遠超其他設備。

拉曼光譜的部署是一個長周期挑戰(zhàn)，良好的多變量模型支持和持續(xù)的服務與實驗跟進是成功的基石，這并非是一個單純的產(chǎn)品依賴型解決方案，梅特勒托利多清晰認識到了這一點，并為每個項目提供了長期的跟進服務和建模支持。

在基于動物細胞培養(yǎng)的大分子企業(yè)穩(wěn)步前行時。一些以飼料酶、診斷試劑原料，發(fā)酵氨基酸為核心產(chǎn)品的企業(yè)彎道超車，幾乎完整地實現(xiàn)了拉曼光譜的反饋補料體系，并實現(xiàn)了替代人工的生產(chǎn)過程監(jiān)控，實現(xiàn)了技術投入與產(chǎn)出的轉換。

這是市場和產(chǎn)能要求等諸多因素共同促成的結果。

連續(xù)流工藝的理念已經(jīng)提出了很多年，如今的興起并不令人意外。

令人意外的是紫外光譜。

作為一項基礎設備，藥企對紫外的需求大多集中于早期研發(fā)對超微量紫外的應用，以及QC端對來料的藥典方法檢定或發(fā)酵工藝中蛋白濃度的檢測。

出于良好的工藝探索考量，梅特勒托利多在早期就推出了光纖探頭和流通池兩種方案，以支持各類連續(xù)的檢測場景。

生物制藥上游工藝在發(fā)酵結束后通常會進行絮凝沉淀和深層過濾，評價深層過濾膜的載量往往會監(jiān)控膜壓差(Δpsi)、過濾時間(s)、過濾體積(mL)、過濾后濁度(NTU)，并通過這些參數(shù)確認深層過濾膜包的生物載量，以便于指導下一步工藝放大實驗和料液收獲。在與企業(yè)的深度對話和合作中，我們成功開發(fā)了基于流通池的在線濁度解決方案以節(jié)約人工，并幫助企業(yè)獲得更直接的連續(xù)數(shù)據(jù)而非離線取樣的數(shù)據(jù)。

同樣的配置也適用于簡易層析的流出端蛋白濃度連續(xù)監(jiān)測，我們甚至見到有做早期蛋白篩選的企業(yè)利用梅特勒托利多的八聯(lián)池紫外模塊實現(xiàn)8通道的簡易層析控制。同時我們也推出了與SOTEX聯(lián)用的在線紫外藥物溶出應用方案。

紫外的在線方案使得很多常規(guī)的連續(xù)取樣檢測實驗變得更簡單。這套方案的流程可編程化，數(shù)據(jù)實時可視化，靈活助力研發(fā)和工藝開發(fā)進程，并適應多樣化的檢測場景，即插即用的設計能夠讓主機在卸除流通池后依然作為常規(guī)紫外完成相應的檢測工作。

為了更進一步輔助實驗室連續(xù)監(jiān)測，我們還設計了一套簡易實驗室pH/電導連續(xù)監(jiān)測方案，以輔助特定場景下液流的連續(xù)pH/電導率測定，如切向流過濾的透過端電導連續(xù)檢測，或是對出水口一個時間段內(nèi)的水質連續(xù)監(jiān)測。動態(tài)圖像化的結果顯示讓實驗結果呈現(xiàn)更直觀，其即插即用的設計同樣可以讓pH/電導率儀在非連續(xù)檢測狀態(tài)下執(zhí)行其常規(guī)功能。

近線監(jiān)測方案

基于場景和物料的通用設備特色應用

我們接到許多未曾面對過的問題，并嘗試調(diào)用資源以給出相應的答案。比如：天平是否可以在有氣流的環(huán)境中穩(wěn)定稱量，移液器該如何拆卸維護并高壓蒸汽滅菌等。有些可以依靠答案來解決，有些則需要靠特殊的解決方案。

有企業(yè)提出希望能將病毒滅活工藝條件摸索的實驗用自動化的方式實現(xiàn)。

病毒滅活理論上需要將pH降低后孵育一定時間，再調(diào)回至近中性終止滅活。由于不同的原液屬性不同，每一種原液和工藝都應當進行相應的病毒滅活工藝開發(fā)實驗。

理論上這是個簡單的平行梯度實驗，于是我們推出了基于電位滴定儀的自動化病毒滅活工藝開發(fā)解決方案。依托雙滴定模塊實現(xiàn)酸堿調(diào)節(jié)一機執(zhí)行，利用自動進樣器實現(xiàn)樣品批處理，利用軟件編程實驗流程，并通過在自動進樣器上放置不同的清洗液實現(xiàn)多步驟清洗。

事實證明該解決方案有效解決了繁瑣的實驗組設置，其最大的價值不單在自動化或半自動化流程上，更是利用器械的高度一致性來規(guī)避因人帶來的誤差。尤其是人和人，批次與批次之間的pH調(diào)節(jié)操作的偏差。

結語

行業(yè)在進步，工藝在發(fā)展，作為通用設備解決方案提供者，梅特勒托利多也在積極實施解決方案的轉向與升級。從法規(guī)遵從到符合場景的解決方案，再到豐富的自動化方案提供，梅特勒托利多始終致力于持續(xù)改進，在見證行業(yè)發(fā)展的過程中與客戶共同成長。