一、粘膜免疫系統(tǒng)

黏膜免疫系統(tǒng)涵蓋了防止病原體入侵的整個機體內(nèi)在表面，既包括黏膜層和上皮細胞，也包括啟動和行使免疫應答的黏膜下固有層中各種散在免疫細胞及一些器官化的淋巴組織。

（a）最近的進展表明，粘膜位點起著全系統(tǒng)器官的作用。 整個身體的各種粘膜部位充當物理環(huán)境（食物，空氣傳播，病毒和共生抗原）和宿主粘膜防御之間的接口。（b）腸粘膜界面，一個復雜的系統(tǒng)，必須整合微生物群，黏液層，相關保護性化合物，上皮細胞和固有層固有免疫細胞之間的相互作用。 值得注意的是，微生物群落的狀態(tài)和潛在的免疫細胞都有助于宿主的健康或疾病。

二、腸上皮細胞的屏障作用

腸上皮細胞（IEC）形成生化和物理屏障，可維持腔內(nèi)微生物群落與粘膜免疫系統(tǒng)之間的隔離。包含上皮，基質(zhì)和造血細胞的腸上皮干細胞（IESC）壁iche通過隱窩駐留干細胞控制上皮細胞層的連續(xù)更新。分化的IEC（除Paneth細胞外）沿隱窩-絨毛軸向上遷移，如虛線箭頭所示。分泌性杯狀細胞和Paneth細胞分泌粘液和抗菌蛋白（AMP），以促進細菌從上皮表面排除。分泌型IgA（sIgA）的胞吞作用和腔釋放進一步促進了這種屏障功能。微褶細胞（M細胞）和杯狀細胞介導腔抗原和活細菌跨過上皮屏障轉運至樹突狀細胞（DCs），而駐留于腸道的巨噬細胞則通過跨上皮的樹突對內(nèi)腔進行采樣。

三、腸相關淋巴組織

腸可以被視為不同細胞群，微生物群和微生物產(chǎn)物之間的共生相互作用的整合網(wǎng)絡。腸相關淋巴組織是位于腸黏膜下的淋巴組織，主要由小腸派氏集合淋巴結（Peyer`s patch, PP），散在于整個腸道的獨立淋巴濾泡（Isolated Lymphoid Follicle, ILF）及腸系膜淋巴結（Mesenteric Lymph Node, MLN）組成，是腸黏膜免疫細胞識別抗原和活化的部位。

四、腸相關免疫細胞

腸相關免疫細胞包括：

    Granulocytes：Neutrophile, eosinophile

    Monocytes：Macrophage, Dendritic cell

    Lymphocytes：T lymphocytes、B lymphocytes、Innate lymphoid cells, ILCs

免疫細胞在腸道的變化

該圖突出顯示了小鼠腸道的區(qū)域免疫細胞表達，表明抗原含量（紅色圖），腸道相關淋巴組織（綠色圖）和各種白細胞種群（藍色和橙色圖）沿腸道長度的頻率如何變化 。問號表示尚未對其區(qū)域專業(yè)化進行特征化的區(qū)域。在人的腸道中觀察到了相似的免疫細胞亞群，盡管此處它們在不同腸段中的相對比例仍然不清楚。

1、腸道免疫系統(tǒng)相關細胞：樹突狀細胞

在免疫系統(tǒng)中，樹突狀細胞（DC）是黏膜組織中啟動和參與適應性免疫應答的重要細胞類型。在所有的黏膜組織中DC都十分豐富，大量地散在固有層。比起其他的免疫系統(tǒng)，黏膜免疫系統(tǒng)中的DC有其特征，并因所處微環(huán)境的不同而改變。

黏膜免疫系統(tǒng)中的DC種類很多，但功能上主要分為兩類，分別稱為效應性DC和調(diào)節(jié)性DC。

a.腸道樹突狀細胞的種類：

腸內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的最重要特征之一是在GALT的大部分區(qū)域存在*的DC亞群。

b.調(diào)節(jié)性DC的重要性

c.腸道DC的應答機制

調(diào)節(jié)性DC居多，機體處于穩(wěn)態(tài)：

d.調(diào)節(jié)性DC居多，機體處于穩(wěn)態(tài)：

2、腸道免疫系統(tǒng)相關細胞：T淋巴細胞

固有層T細胞絕大多數(shù)已被致敏，且完成了經(jīng)由血循環(huán)的歸巢過程。這些T細胞顯示效應性T細胞或記憶性T細胞的表型，如人體中他們表達CD45RO、腸道歸巢標志CCR9、整合素以及趨化因子CCL5（RANTES）的受體。固有層中CD4 T細胞與CD8 T細胞的比例為3：1或更大，與全身淋巴組織相似。

3、腸道免疫系統(tǒng)相關細胞：IgA+ B淋巴細胞

在健康人腸道粘膜固有層中分布有大量分泌IgA的漿細胞，在無病原體感染的情況下即可產(chǎn)生大量的IgA，因此IgA是黏膜免疫系統(tǒng)中的優(yōu)勢性抗體。但是在IgA缺乏的情況下，IgM可以替代IgA成為主導性抗體。

在人體中，單體形式和二聚體形式的IgA均有兩種亞型，即IgA1和IgA2。不同組織中兩者的比例不同，如在小腸為3:2，在結腸為2:3。大腸中產(chǎn)生IgA2的漿細胞數(shù)量比較多。

分泌型IgA的意義：

1. SIgA具有抑制微生物黏附于上皮組織的作用；

2. 在腸道粘膜表面的SIgA可以結合和中和病原微生物和毒素；

3. SIgA能夠結合并中和已內(nèi)化進入內(nèi)體的抗原；

4. IgA-抗原復合物可以通過肝膽管途徑排出體外；

5. SIgA能夠增強M細胞對抗原的攝取和胞吞轉運作用及促進派氏結中DC通過其FcaR受體攝取抗原。

五、腸道中的細胞因子

IEC對先天性和自適應性進行調(diào)節(jié)

腸上皮細胞（IEC）衍生的細胞因子白介素25（IL-25）和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）分別引起嗜堿性粒細胞祖細胞和2型多能祖細胞（2MPP）的擴增和分化。IL-25，IL-33和TSLP刺激第2組先天性淋巴樣細胞（ILC2s），而IL-25通過限制巨噬細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子IL-1β，IL-12和IL-23來抑制先天性淋巴樣細胞亞群1（ILC1）和ILC3的功能。IEC通過產(chǎn)生TSLP，轉化生長因子-β（TGFβ）和視黃酸（RA）使樹突狀細胞（DCs）和巨噬細胞趨向于致耐受性表型。這些DC促進幼稚CD4 + T細胞分化為調(diào)節(jié)性T（TReg）細胞，并使B細胞成熟為分泌IgA的漿細胞。粘膜細胞來源的DC也通過RA的產(chǎn)生在啟動的B細胞和T細胞上印有腸歸巢表型。在運輸?shù)侥c道后，TReg細胞的數(shù)量被巨噬細胞擴增，這些巨噬細胞通過TSLP介導的刺激以及與IEC表達的信號蛋白7A（SEMA7A）的接觸依賴性相互作用而調(diào)節(jié)為產(chǎn)生IL-10。IEC和TSLP刺激的巨噬細胞和DC產(chǎn)生增殖誘導配體（APRIL）和B細胞活化因子（BAFF）促進了腸固有層B細胞的類轉換重組和IgA的產(chǎn)生。 

a，在對微生物群的反應中，IEC分泌粘蛋白和AMP，它們限制了微生物與上皮細胞的相互作用。在穩(wěn)態(tài)，優(yōu)生條件下，MAMP通過促進致耐受性巨噬細胞和樹突狀細胞發(fā)育的IEC刺激細胞因子（包括TSLP，IL-33，IL-25和TGFβ）的分泌。反過來，樹突狀細胞通過依賴TGF-β和視黃酸（RA）的過程誘導誘導的Treg（iTreg）細胞的發(fā)育。通過多種機制，包括iTregcells分泌TGFβ和IL-10以及巨噬細胞分泌IL-10，可通過抑制或減弱潛在的效應反應來維持腸道的抗炎平衡。另外，源自Treg細胞的TGF-β以及源自上皮的BAFF和APRIL促進IgA +漿細胞的發(fā)育，以確保管腔中大量的sIgA供應，這進一步限制了微生物與上皮的相互作用。       

b，面對病原體入侵，粘膜損傷或營養(yǎng)不良，MAMPs刺激IEC（包括IL-6，IL-1和IL-18）以及引起其發(fā)育的腸道樹突狀細胞和巨噬細胞（包括IL-6，IL-23和IL-12）分泌促炎性細胞因子。CD4 + T細胞效應細胞TH1和TH17，由于IL-23或IL-12信號轉導，后者可以轉變?yōu)榍罢?。腸道先天淋巴樣細胞，包括NK樣細胞，LTi細胞和γδIEL，對促炎性細胞因子作出反應，從而上調(diào)IL-22（有助于保護上皮屏障）以及IL-17A和IL-17F中性粒細胞募集。

六、腸道免疫與疾病

1、腸道穩(wěn)態(tài)失衡

食物蛋白和共生細菌的產(chǎn)物被樹突細胞（DC）吸收，并且在沒有炎癥的情況下，這些T細胞分化成調(diào)節(jié)性T細胞，其產(chǎn)生IL-10和干擾素-γ（IFN-γ），和/或T輔助細胞（TH）3，其產(chǎn)生TGF-β。

當遇到病原體時，派氏結或固有層中的DC在吸收抗原并產(chǎn)生IL-12后*成熟。在遷移至MLN后，這些DC引發(fā)腸道歸巢TH1細胞，其產(chǎn)生IFN-γ并引起進一步的炎癥。

2、腸道其他相關疾病

炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease）是一類異質(zhì)性的慢性彌漫性腸道炎癥，與針對共生菌的免疫失調(diào)相關，其主要包括節(jié)段性回腸炎（Crohn`s disease）和潰瘍性腸道炎癥（ulcerative colitis）。該疾病主要見于遺傳易感個體，涉及多種免疫學異常。

克羅恩病（Cohn's disease, CD）是一類病因和發(fā)病機制尚不*清楚的胃腸道慢性炎癥性肉芽腫性疾病。

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病。病變主要限于大腸粘膜與粘膜下層。臨床表現(xiàn)為腹瀉、粘液膿血便、腹痛。

3、IBD發(fā)病機制

腸道共生菌群失調(diào)：由于遺傳及環(huán)境變化（飲食、感染及抗生素）造成的腸道共生菌群變化可導致宿主的免疫應答異常；

Th17和Th1應答異常：腸道發(fā)生菌群失調(diào)造成免疫細胞的異?；罨?，促炎性因子大量產(chǎn)生；

Treg功能缺陷；自噬相關基因及參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激性未折疊蛋白質(zhì)相關基因的調(diào)控異常。 

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