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RMC-5127 是Revolution Medicines公司研發(fā)的一種 KRAS G12V 抑制劑。KRAS G12V 突變是一種常見(jiàn)的致癌基因突變，廣泛存在于多種癌癥類(lèi)型中，如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等。RMC-5127 的開(kāi)發(fā)基于先-進(jìn)的三元復(fù)合物平臺(tái)，這種平臺(tái)利用親環(huán)蛋白A (CypA)作為“分子伴侶"，幫助小分子藥物與 KRAS G12V 突變體結(jié)合，形成高親和力的三元復(fù)合物，從而增強(qiáng)藥物的選擇性和效力。RMC-5127 通過(guò)選擇性地結(jié)合 KRAS G12V 突變蛋白，抑制其活性，從而阻斷下游促癌信號(hào)通路。臨床前研究顯示，RMC-5127 在多種 KRAS G12V 突變癌癥模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。目前，RMC-5127 仍處于臨床前研究階段，但其獨(dú)-特的靶向作用機(jī)制為 KRAS G12V 突變實(shí)體瘤的治療開(kāi)辟了新的路徑，有望為這類(lèi)患者提供一種新的治療選擇。

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AZD0022 是阿斯利康開(kāi)發(fā)的強(qiáng)效口服 KRAS G12D 選擇性抑制劑。KRAS G12D 突變?cè)诙喾N實(shí)體瘤中普遍存在，如胰腺癌、結(jié)直腸癌等，這些癌癥往往預(yù)后極差且缺乏有效的靶向治療手段。AZD0022 能夠特異性地結(jié)合并抑制 KRAS G12D 突變蛋白，從而阻斷下游促癌信號(hào)通路。臨床前研究證實(shí)，AZD0022 在 KRAS G12D 突變的癌細(xì)胞中具有顯著的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用。正在進(jìn)行的 I/IIa 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步顯示，AZD0022 無(wú)論是單藥治療還是與其他藥物聯(lián)合使用，都能在實(shí)體瘤模型中使腫瘤停滯或消退，為攻克難治性腫瘤帶來(lái)了新的希望。這一進(jìn)展為 KRAS G12D 突變的癌癥患者提供了潛在的有效治療選擇。

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AMG410 是安進(jìn)公司研發(fā)的一種 Pan-KRAS 抑制劑，對(duì) KRAS 突變細(xì)胞具有高度特異性。臨床前研究中，AMG410 在多種 KRAS 突變的癌細(xì)胞系中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗增殖活性，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的損傷極小。這一特性使得 AMG410 在未來(lái)的臨床應(yīng)用中具有很大的潛力。由于 KRAS 突變?cè)诙喾N癌癥類(lèi)型中普遍存在，AMG410 的成功開(kāi)發(fā)將可能對(duì)癌癥治療格局產(chǎn)生重大影響，為多種 KRAS 突變實(shí)體瘤患者提供廣譜抗癌治療選擇。目前AMG410 尚處于臨床前階段，尚未開(kāi)展人體試驗(yàn)，但其在臨床前研究中展現(xiàn)出的良好安全性和有效性令人期待。

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GSK4418959 是由 GSK 和 IDEAYA 合作開(kāi)發(fā)的一種 WRN 解旋酶抑制劑。通過(guò)特異性地結(jié)合 WRN 解旋酶結(jié)構(gòu)域，GSK4418959 能夠抑制其活性，從而在 MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性）腫瘤模型中提供選擇性抑制。臨床前研究顯示，GSK4418959 在多種 MSI-H 腫瘤模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。正在進(jìn)行的 I/II 期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估其在 MSI-H 實(shí)體瘤患者中的療效和安全性。如果臨床試驗(yàn)結(jié)果積極，GSK4418959 將對(duì) MSI-H 腫瘤的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，為這類(lèi)患者提供一種新的、有效的治療方案。

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RO7589831 是羅氏和 Vividion Therapeutics 合作研發(fā)的口服新型共價(jià)變構(gòu)WRN 抑制劑。WRN 酶在 DNA 修復(fù)和維持基因組穩(wěn)定性中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)抑制 WRN，RO7589831 能夠有效破壞癌細(xì)胞的 DNA 修復(fù)機(jī)制，從而對(duì) MSI-H 和 / 或 dMMR 晚期實(shí)體瘤發(fā)揮作用。在臨床前研究中，RO7589831 在多種 MSI-H 結(jié)直腸癌細(xì)胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中展現(xiàn)出顯著的腫瘤消退效果。進(jìn)一步的1期臨床研究結(jié)果顯示，在 32 例可評(píng)估療效的MSI-H患者中，有 4 名患者達(dá)到了部分緩解，疾病控制率高達(dá) 68.8%。

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BMS-986449 是百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的一種 IKZF2/IKZF4 降解劑。IKZF2 和 IKZF4 在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活中起著關(guān)鍵作用，通過(guò)結(jié)合并誘導(dǎo)它們的降解，BMS-986449 能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在臨床前研究中，BMS-986449 在多種腫瘤模型中均展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。正在進(jìn)行的 I/II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)初步顯示了其療效，為晚期實(shí)體瘤的治療提供了新的思路。BMS-986449 的獨(dú)-特作用機(jī)制有望打破傳統(tǒng)治療的局限，特別是對(duì)于那些對(duì)現(xiàn)有療法不敏感或產(chǎn)生耐藥性的晚期實(shí)體瘤患者，它可能成為一種重要的治療選擇，為患者帶來(lái)新的生存機(jī)會(huì)。

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GDC-2992 是基因泰克公司開(kāi)發(fā)的一種雄激素受體（AR）降解劑。它通過(guò)結(jié)合 AR 和 E3 泛素連接酶來(lái)抑制 AR 信號(hào)傳導(dǎo)，促使 AR 泛素化并降解。在臨床前研究中，GDC-2992 能降低前列腺特異性抗原（PSA）水平，在體內(nèi)外模型中展現(xiàn)出對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。目前正在進(jìn)行的 I 期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估 GDC-2992 在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。GDC-2992 的出現(xiàn)為前列腺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。

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1161817	1037430

在 2025 年 AACR 大會(huì)上，眾多明星分子紛紛亮相，展現(xiàn)出在臨床前和早期臨床研究中的抗腫瘤潛力，為癌癥治療帶來(lái)了新的曙光。隨著對(duì)這些分子作用機(jī)制的深入研究以及臨床應(yīng)用的不斷拓展，我們有望在癌癥治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更多突破，助力戰(zhàn)勝癌癥這一全-球健康挑戰(zhàn)。樂(lè)研在這一過(guò)程中將發(fā)揮積極作用，為科學(xué)家們及時(shí)提供所需的關(guān)鍵分子砌塊，推動(dòng)相關(guān)靶點(diǎn)和疾病研究的快速進(jìn)展，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥治療的創(chuàng)新。