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法規(guī)背景

近年國家陸續(xù)頒布了有關(guān)文件，包括《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）等規(guī)定，2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》意見的通知，并在通知的附件中引入了已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）。在2018年初，針對口服固體制劑進(jìn)行大規(guī)模的仿制藥一致性評價(jià)，截止到2018年底，已經(jīng)有很多口服固體制劑品種通過了仿制藥一致性評價(jià)，之后開始有部分注射劑品種申報(bào)一致性評價(jià)。

通過一致性評價(jià)對藥企來說至關(guān)重要，短期來說將影響藥品的生產(chǎn)和銷售，長期來看將嚴(yán)重影響企業(yè)的生存和發(fā)展。國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價(jià)的品種，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。

注射劑一致性評價(jià)包括很多項(xiàng)目：工藝驗(yàn)證、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無菌工藝驗(yàn)證章節(jié)，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；……對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。

在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

面臨挑戰(zhàn)

在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國內(nèi)藥企采用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法），這2種方法屬于主觀性測試方法，測試結(jié)果需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測試方法，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量，測試結(jié)果需要人為解釋，受到視覺疲勞、個(gè)體差異等因素影響，測試結(jié)果差異較大，存在很多假陰性和假陽性的結(jié)果。色水法如果采用紫外可見分光光度計(jì)可以進(jìn)行半定量，但是很難和漏孔或泄漏率建立關(guān)聯(lián)。因?yàn)閿?shù)據(jù)無法定量，所以很難實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的記錄和追溯/溯源，一旦出現(xiàn)了包裝密封性引起的藥品質(zhì)量問題，可追溯性差。另外這2種方法操作比較繁瑣，微生物挑戰(zhàn)法在包裝浸泡前后均需要進(jìn)行長達(dá)3-7天的微生物培養(yǎng)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。如果使用的是棕色玻璃瓶，透過棕色玻璃很難辨認(rèn)顏色，靈敏度較差。重要的是，色水法由于方法本身檢測靈敏度較差，包裝上比較微小的砂眼/針孔/裂縫很難檢出，導(dǎo)致包裝內(nèi)的無菌藥品存在微生物污染或有色液體化學(xué)污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。比較苛刻的挑戰(zhàn)條件可以識別比較微小的漏孔，但是采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，測試后藥品不能上市銷售，同一包裝測試結(jié)果如有疑問，很難進(jìn)行重復(fù)檢測。

微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結(jié)果是個(gè)概率事件，不同時(shí)間段、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異，因此，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證。美國藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì)，方能確保測試結(jié)果有意義。否則，測試結(jié)果沒有太大的意義，測試結(jié)果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經(jīng)驗(yàn)證的，可靠性比較強(qiáng)。

在穩(wěn)定性研究環(huán)節(jié)，目前國內(nèi)大多數(shù)藥企還是用無菌檢查的方式，但是在一致性評價(jià)的征求意見稿中指出：中間時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。該部分內(nèi)容實(shí)際引用自美國FDA 2008年頒發(fā)的一個(gè)FDA指南，之所以會提出用物理的容器密封性檢測方法替代無菌檢查，是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的無菌檢查檢測的樣品數(shù)量有限，檢測菌種有限，檢測過程繁瑣，假陰性和假陽性發(fā)生率高，而且在實(shí)踐中證實(shí)如果中間時(shí)間點(diǎn)容器中生長了微生物，原因就是容器泄漏引起。

應(yīng)對策略

上海眾林作為專注于包裝密封性領(lǐng)域的企業(yè)，先后引進(jìn)真空衰減法、微電流高壓放電法、激光頂空分析法等多種推薦并認(rèn)可的*的物理的包裝密封性檢測方法。除了提供實(shí)驗(yàn)室包裝密封性檢測設(shè)備、方法驗(yàn)證工具外，還提供包裝密封性測試+方法驗(yàn)證。

上海眾林已幫助國內(nèi)眾多藥企通過美國FDA、歐盟等認(rèn)證。并通過提供測試服務(wù)和驗(yàn)證工具等方式，幫助部分藥企通過注射劑一致性評價(jià)。上海眾林正在與越來越多的藥企合作，在包裝密封性層面推動中國的注射劑一致性評價(jià)更好更快地完成。