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跳塞和其對無菌西林瓶容器密閉性的影響
引言
容器密閉完整性在凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性和無菌的保持上發(fā)揮著重要作用。市場上增加數(shù)量的凍干產(chǎn)品和延長產(chǎn)品貨架期的需要已經(jīng)推動了世界各地凍干能力的增長。凍干是個復(fù)雜的工藝，面臨許多生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，其中之一是保持和監(jiān)測容器密閉完整性。近對包裝完整性關(guān)注的事件可以從法規(guī)機(jī)構(gòu)（比如，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的歐盟指南的附錄 1 修訂）修訂的無菌工藝指南和增長數(shù)量的與產(chǎn)品召回有關(guān)的包裝完整性中看到。對許多客戶抱怨、調(diào)查耗費(fèi)和召回的考慮已經(jīng)推動行業(yè)在容器密閉檢測系統(tǒng)上的投資，作為將質(zhì)量建立到生產(chǎn)操作中的一個手段。
在密封成品西林瓶之前二次干燥末尾，凍干腔體被倒充入一定的氣壓作為西林瓶的頂空。的頂空壓力因產(chǎn)品而異。一般來說，凍干產(chǎn)品加膠塞在或者真空（0mbar 絕壓）或部分真空（一般 750mbar 絕壓）。真空度的目的是幫助塞膠塞，促進(jìn)重構(gòu)。一旦取得平衡，西林瓶頂空的氣壓和腔體壓力接近，并降低架子使得膠塞進(jìn)入西林瓶。此時(shí)西林瓶的密閉完整性創(chuàng)建好了，直到鋁蓋密封才算完整。一旦架子被撐起，密封完整性必須維持一段時(shí)間從幾分鐘到幾個小時(shí)可能到幾天在拆卸和軋蓋前。在這段時(shí)間可能會跳塞使得氣體進(jìn)入西林瓶頂空。膠塞會彈起由于許多原因，包括在架子降低時(shí)塞的不正確，膠塞和西林瓶邊緣的大小不符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和膠塞涂膜等。
如果在這段時(shí)間密封完整性丟失了，那么頂空（氣壓或組成）的物理特性將會改變。因?yàn)槲髁制客獠恐車h(huán)境的氣體會進(jìn)入西林瓶頂空。2 種常見的狀況用來闡述這一點(diǎn)。如果西林瓶暴露在 N2 環(huán)境中，例如在從凍干機(jī)取出之前，那么 N2會進(jìn)入頂空引起壓力上升。如果西林瓶暴露在空氣環(huán)境中，在軋蓋前或者因?yàn)榍惑w采用無菌空氣泄壓或因?yàn)槲髁制勘┞对谑覂?nèi)空氣中，然后空氣會進(jìn)入西林瓶，引起壓力和氧氣濃度升高。失去密封完整性的實(shí)際含義有 3 個：，頂空壓力的升高可能影響重構(gòu)產(chǎn)品的能力，并可能會導(dǎo)致客戶抱怨。第二，如果產(chǎn)品是氧敏感的，那么空氣進(jìn)入會導(dǎo)致氧暴露，潛在地影響了產(chǎn)品穩(wěn)定性。第三，如果容器密閉完整性被打破，那么無菌不再能得到保證。
現(xiàn)有的基于激光吸收的光譜學(xué)的在線監(jiān)測系統(tǒng)可以無損監(jiān)測每個西林瓶頂空氣體成分和壓力的變化。這些系統(tǒng)常規(guī)使用在工業(yè)中用于檢測凍干產(chǎn)品的容器密閉完整性，尤其是用于解決跳塞的問題。
測量方法
基于激光的光譜學(xué)是監(jiān)測注射劑容器里壓力、氧氣和水汽的無損方法。這個方法首先被引入到制藥行業(yè)在 90 年代末，已經(jīng)被世界各地的許多公司采用和驗(yàn)證用于無菌開發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用。尤其是容器密閉完整性可以被無損監(jiān)測采用頂空氣體分析。氣壓或氣體成分的改變是泄漏的指示器。對于在負(fù)壓下加膠塞的西林瓶，泄漏會引起頂空壓力上升到接近大氣水平。對于在大氣壓或接近大氣壓加膠塞的西林瓶，如果暴露在空氣中，泄漏會引起氧氣進(jìn)入到西林瓶頂空。導(dǎo)致壓力上升或氧氣進(jìn)入的泄漏率取決于西林瓶體積和壓差。一般來說，在真空下包裝的小體積注射劑（比如 3-10mL）的頂空壓力和氧濃度會上升更快比在接近常壓包裝的大體積注射劑的頂空壓力和氧濃度。出現(xiàn)大漏西林瓶頂空條件的可檢測到的變化會發(fā)生在幾分鐘內(nèi)。微漏（<1um）在頂空出現(xiàn)可檢測的變化需要在幾個小時(shí)到幾天后，這個取決于初的頂空條件。頂空壓力上升和氧氣進(jìn)入都可以被無損監(jiān)測采用激光吸收光譜法。
采用激光吸收光譜法用于無損頂空分析的系統(tǒng)在圖 1 顯示。激光穿過西林瓶的頂空，激光波長被調(diào)制到匹配氧在 760nm 的吸收波長或水汽在 1400nm。氧氣濃度與激光吸收信號的振幅成比例，總的氣壓和激光吸收信號的寬度成比例。系統(tǒng)采用具有已知壓力和氧氣濃度的 NIST 可追溯標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)校準(zhǔn)。
以下描述的案例研究是LIGHTHOUSE的無損頂空氣體分析系統(tǒng)被用來監(jiān)測凍干產(chǎn)品商業(yè)批次的容器密閉完整性。系統(tǒng)顯示在圖 2，可以配置用于手動操作或在線自動操作。手動操作的系統(tǒng)對于執(zhí)行調(diào)查有用或在線監(jiān)測?。?lt;5000）批量的容器。自動系統(tǒng)配置為 100%檢測應(yīng)用當(dāng)大批量時(shí)。
案例研究 1
個案例研究包含氧敏感凍干產(chǎn)品在 N2 頂空接近大氣壓（800mbar）時(shí)加膠塞的容器密閉完整性調(diào)查。從商業(yè)批次的許多西林瓶顯示在例行的 QC 分析中采用破壞的氧分析方法氧含量增加。決定測試整批采用無損頂空氧分析。
LIGHTHOUSE FMS-氧頂空分析儀被用來測試整批中西林瓶頂空里的氧，氧含量高于 1%的西林瓶被剔除。
圖 3 顯示了已經(jīng)保持密封完整性的凍干產(chǎn)品西林瓶中頂空氧含量。頂空氧含量所有的低于 1%。圖 4 顯示從相同批次產(chǎn)品的一組西林瓶的非常不同的狀況。這 2組樣品之間的區(qū)別是它們在凍干機(jī)里面的物理位置不同。在圖 4 超過 10%的西林瓶已經(jīng)失去了密封完整性，證據(jù)是頂空氧含量從 1.5%到 10%。據(jù)認(rèn)為，容器密
閉完整性失敗的根源是膠塞沒有正確塞好當(dāng)凍干腔體架子降低時(shí)。使得空氣以不同速率進(jìn)入，導(dǎo)致氧濃度超過一個寬的范圍。壞的密封完整性取決于凍干機(jī)里的位置，使得制造商可以對特定位置的機(jī)械加膠塞問題進(jìn)行故障排除。
案例研究 2
第二個案例研究證實(shí)工藝開發(fā)努力旨在評價(jià) 2 個不同西林瓶膠塞組合在實(shí)際的在線工藝條件的容器密閉完整性。評價(jià)同一個西林瓶采用一個灰色丁基橡膠和聚四氟乙烯涂膜膠塞。凍干產(chǎn)品加膠塞在414torr（550mbar）的 N2 中。本研究評價(jià)了每個西林瓶膠塞組合保持真空度的能力。本研究采用 1000 個產(chǎn)品填充的西林瓶（每個類型密閉 500 個）分布在 8 個架子（每種類型的密閉 4 個架子）。
圖 5 顯示了凍干產(chǎn)品西林瓶的頂空壓力，西林瓶采用灰色丁基橡膠粘彈性的密閉在 414torr（550mbar）。所有這些西林瓶已經(jīng)保持了密封完整性。頂空壓力水平是一致的，匹配凍干腔體里的壓力設(shè)置，在降低架子前。圖 6 顯示從相同批次的西林瓶里的頂空壓力，這個批次采用聚四氟乙烯涂膜彈性密閉加膠塞。超過 15%的這些西林瓶沒有保持密封完整性在從凍干腔體里取出后。氣體進(jìn)入這些西林瓶導(dǎo)致頂空壓力從 30-300torr（40-400mbar）在目標(biāo)值以上。
壞的密封完整性不取決于凍干機(jī)里的位置的事實(shí)指出一個和涂膜膠塞密閉系統(tǒng)問題或總體工藝問題。進(jìn)一步容器密閉研究采用無損頂空分析使得制造商優(yōu)化加膠塞工藝。采用優(yōu)化工藝后，涂膜膠塞密閉失敗率從這批次的>15%降至<1% 。采用頂空檢測機(jī)器用于100%成品檢測，保證檢出和剔除任何殘留的已經(jīng)失去容器密閉完整性的西林瓶。
結(jié)論
跳塞導(dǎo)致容器密閉完整性損失是很常見的，影響了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定、無菌和重構(gòu)。無損頂空分析是一個強(qiáng)有力的方法用于監(jiān)測凍干產(chǎn)品成品西林瓶的容器密閉完整性，用于將質(zhì)量建立到生產(chǎn)操作。監(jiān)測在西林瓶頂空的壓力變化或氧氣進(jìn)入作為泄漏指示器。手動系統(tǒng)是有價(jià)值的工具用于小規(guī)模的研究和調(diào)查，全自動系統(tǒng)已經(jīng)被采用和驗(yàn)證用于商業(yè)規(guī)模應(yīng)用中 100%產(chǎn)品檢測。