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外源性細(xì)胞因子工程化被認(rèn)為是增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫的解決方案之一。常見細(xì)胞因子對CAR-T細(xì)胞的作用包括：
| 細(xì)胞因子 | 對CAR-T細(xì)胞特性的影響 |
| IL-2 | 增強(qiáng)增殖和效應(yīng)能力 |
| IL-7 | 延長潛在壽命，提高效應(yīng)功能的持久性 |
| IL-9 | 維持T細(xì)胞干性，增強(qiáng)效應(yīng)功能 |
| IL-15 | 延長細(xì)胞壽命 |
| IL-8 | 增強(qiáng)T細(xì)胞向腫瘤遷移的能力 |
| IL-10 | 通過代謝重編程恢復(fù)耗竭T細(xì)胞功能 |
| IL-12 | 直接上調(diào)細(xì)胞毒性，調(diào)節(jié)免疫抑制TME |
| IL-18 | 增強(qiáng)效應(yīng)功能，重塑TME |
| IL-23 | 提高效應(yīng)功能，減少耗竭表型 |
| IL-33 | 調(diào)節(jié)TME |
| IL-36γ | 增強(qiáng)細(xì)胞毒性，調(diào)節(jié)TME |
| IL-37 | 恢復(fù)耗竭T細(xì)胞功能 |
在實(shí)際開發(fā)應(yīng)用中，把握共表達(dá)細(xì)胞因子的安全性和有效性依然是一個(gè)挑戰(zhàn)。近期還是有一些相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)關(guān)注著細(xì)胞因子CAR結(jié)構(gòu)的開發(fā)。
IL-4
IL-4是腫瘤細(xì)胞在TME中釋放的細(xì)胞因子，可以通過與T細(xì)胞表面的IL-4受體結(jié)合來對抗T細(xì)胞效應(yīng)功能。通過轉(zhuǎn)化細(xì)胞因子受體CAR(ICR)是抑制這種免疫抑制作用的常見方法，IL-7和IL-21通常是對應(yīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞因子的選擇。
華師大的研究團(tuán)隊(duì)近期則設(shè)計(jì)了一款4/15NKG2D-CAR，由基于NKG2D的嵌合抗原受體組成，IL-4R作為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域共表達(dá)，IL-15R作為跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域共表達(dá)，從而將IL-4R抑制信號轉(zhuǎn)化為下游的IL-15R激活信號。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)
4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表現(xiàn)出提高細(xì)胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗腫瘤作用。
IL-7
(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)
研究人員設(shè)計(jì)了一款GPC3-7-19-CAR-T細(xì)胞用于治療HCCs。殺傷效率是單純GPC3-CAR-T細(xì)胞的1.5-2倍。在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出提高浸潤C(jī)D4+ T細(xì)胞亞群比例、募集更成熟的DCs、減少PMN-MDSC和Treg細(xì)胞浸潤，從而誘導(dǎo)TME重塑。
該CAR-T在1例GPC3+ 晚期HCC患者身上展開了臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，CAR-T治療后，淋巴結(jié)節(jié)明顯縮小，CT掃描顯示CAR-T注射后56天患者縱隔淋巴囊，CD8+ T細(xì)胞的比例(67.9%)遠(yuǎn)高于基線(16.6%)。采用的患者來源CAR-T細(xì)胞陽性率為69%。
IL-10
IL-10在腫瘤發(fā)展和發(fā)病機(jī)制中的作用似乎是自相矛盾的。IL-10本身具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，通過免疫依賴性機(jī)制抑制轉(zhuǎn)移，包括抑制浸潤性巨噬細(xì)胞和血管生成因子以及激活CD8 + T細(xì)胞CTL。但同時(shí)，研究也報(bào)道了TAM產(chǎn)生的IL-10可以通過抑制APC的功能并隨后阻斷T細(xì)胞效應(yīng)功能，來減弱抗腫瘤反應(yīng)。
矛盾的IL-10
(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)
2024年1月浙江大學(xué)/唐力教授團(tuán)隊(duì)合作研究開發(fā)了一款表達(dá)IL-10的CAR-T，在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出能夠維持線粒體健康、促進(jìn)OXPHOS代謝等代謝重編程功能，實(shí)現(xiàn)腫瘤的消除。據(jù)稱該CAR-T已經(jīng)展開IIT臨床試驗(yàn)，至少已有11名復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤或復(fù)發(fā)難治性急性白血病患者達(dá)到緩解，CR接近100%。
重新認(rèn)識IL-10：提升CAR-T的CR至100%
IL-13Rα2
IL-13Rα2則和其他細(xì)胞因子的使用不同，其主要是因?yàn)樵谀[瘤上特異性表達(dá)而被當(dāng)做靶點(diǎn)。
1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)
近期野馬生物/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期臨床數(shù)據(jù)。
所有患者的中位總生存期（中位OS）為8個(gè)月，高于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的6個(gè)月預(yù)期生存期，而五項(xiàng)細(xì)分亞組中，最大劑量第五組OS達(dá)10.2個(gè)月。(只剩6個(gè)月時(shí)，他敲響了CAR-T的門)
2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)
同期，吉利德/賓法大學(xué)也公布了其靶向EGFR和IL13Rα2的鞘內(nèi)二價(jià)CAR T細(xì)胞同樣治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1期試驗(yàn)中期結(jié)果。
該CAR-T會(huì)在過表達(dá)(EGFR擴(kuò)增)和/或EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變而發(fā)生EGFR 激活失調(diào)時(shí)激活。接受治療的6名患者的中位隨訪時(shí)間為2.5個(gè)月，所有 6 名患者都觀察到增強(qiáng)腫瘤大小的減小，部分腫瘤消退維持在第 +28 天及以后。然而，沒有一個(gè)達(dá)到RANO標(biāo)準(zhǔn)的客觀反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。
IL-15
(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)
2023年信達(dá)生物與蘇州大學(xué)合作設(shè)計(jì)的一款H9 CAR-IL15 T細(xì)胞，旨在解決其Claudin18.2 CAR-T療法的長期持久性問題。
小鼠 IL-15 修飾賦予腫瘤脈管系統(tǒng)靶向 CAR-T 細(xì)胞增強(qiáng)的效應(yīng)器功能、植入和重編程TME能力，從而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制腫瘤。
其結(jié)果顯示，在體外實(shí)驗(yàn)中，mIL-15對CAR-T細(xì)胞殺傷活性的明顯影響僅保持較短時(shí)間，在超過三輪刺激后消失，可能和IL-15濃度不足相關(guān)。
盡管IL-15在體外試驗(yàn)中對CAR-T細(xì)胞的總體影響通常不顯著，但其在體內(nèi)的作用是顯著的。即使沒有淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理，H9 CAR-IL15 T細(xì)胞仍然產(chǎn)生明顯的腫瘤抑制作用，而未修飾的CAR-T細(xì)胞幾乎沒有效果，從而有機(jī)會(huì)降低淋巴細(xì)胞清除方案造成的毒性作用。
IL-24
(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)
IL-24主要是通過靶向腫瘤細(xì)胞的干性來影響免疫細(xì)胞的療效，可以通過多種途徑特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，包括DNA損傷、SARI誘導(dǎo)、AIF、ATM和beclin-1軸。同時(shí)IL-24還可促進(jìn)T細(xì)胞活化、中樞記憶分化和增殖，但不影響其凋亡。
鄭州大學(xué)研究人員通過構(gòu)建IL-24 CAR-T細(xì)胞，旨在通過IL-24影響抗原丟失的腫瘤細(xì)胞對CAR-T的耐藥性。體內(nèi)模型顯示，分泌IL-24的CAR-T細(xì)胞能更好地控制晚期腫瘤和復(fù)發(fā)。
小結(jié)
目前很多細(xì)胞因子CAR-T都能在安全性方面有較好表現(xiàn)，但實(shí)際有效性還是參差不齊的。
其他參考文獻(xiàn)：
Shi H,et al.(2023) IL-15 armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front. Immunol. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404
