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2023-12-8 閱讀(1391)
Background
髓系細(xì)胞是人體先天免疫活動(dòng)的主要細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞（及單核細(xì)胞前體）、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，在免疫反應(yīng)、組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、重塑中具有至關(guān)重要的功能。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM）家族是髓系細(xì)胞特異性表達(dá)的重要受體家族，參與髓系細(xì)胞的多種功能。TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的髓系細(xì)胞表面受體，TREM1以兩種形式存在：膜結(jié)合受體和可溶性蛋白（sTREM1）。在多種腫瘤微環(huán)境中均表達(dá)，TREM1信號(hào)具有活化、放大炎癥的效應(yīng)。它與炎癥性疾病、自體免疫疾病和癌癥等疾病有關(guān)。
TREM1通過與經(jīng)典的模式識(shí)別受體信號(hào)途徑（如Toll樣受體和NOD樣受體）協(xié)同作用來促發(fā)和放大免疫炎癥反應(yīng)，其通過增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，在多種感染性疾病中促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，例如經(jīng)典的膿毒性休克、肺炎等。近期研究發(fā)現(xiàn)TREM1在很多慢性非感染性炎癥和自身免疫性疾病中也發(fā)揮了重要作用，如銀屑病、炎癥性腸病、腫瘤等。
在TREM1被激活后，與其相關(guān)的DAP12蛋白含有ITAMs的胞質(zhì)部分在其酪氨酸殘基上磷酸化，然后與ZAP70和SYK蛋白結(jié)合，使其磷酸化。SYK促進(jìn)包含Cbl、SOS和GRB2的適應(yīng)性復(fù)合物的招募和酪氨酸磷酸化，從而通過PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些途徑誘導(dǎo)Ca2 +動(dòng)員，重新排列肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和激活轉(zhuǎn)錄因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，這些轉(zhuǎn)錄因子編碼促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞表面分子。此外，TREM1誘導(dǎo)的PI3K和ERK途徑的激活可以通過滅活促凋亡因子來促進(jìn)線粒體的完整性和細(xì)胞生存：BID、BAD和BAX，并抑制CytoC從線粒體釋放。
TREM1靶點(diǎn)與疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎癥的情況下，TREM1與多種自身免疫性疾病有關(guān):
1.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：與健康對(duì)照組相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的可溶性TREM1（sTREM1）血漿水平相對(duì)較高，與疾病活性相關(guān)。
2. 腎炎：TREM1的阻斷緩解了由給予抗腎小球基底膜抗體誘導(dǎo)的腎炎模型。
3. 銀屑?。?/span>研究證明銀屑病中皮膚TREM1和血漿sTREM1表達(dá)增加。
4.炎癥性腸病：研究表明，無論疾病活躍與否，炎癥性腸病患者的腸道固有層中有更多的TREM1+巨噬細(xì)胞，血清sTREM1濃度高于健康對(duì)照組。
02
癌癥
浸潤腫瘤微環(huán)境的髓系細(xì)胞，是許多人類實(shí)體瘤炎癥浸潤的關(guān)鍵組成部分，它們促進(jìn)血管生成、免疫抑制、癌癥進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗。研究人員通過單細(xì)胞RNA測序、免疫組化以及流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)TREM1在人類多種實(shí)體瘤類型的髓系細(xì)胞群中顯著表達(dá)。既往研究表明TREM1可能是人類腫瘤學(xué)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
研發(fā)現(xiàn)狀
TREM1作為一個(gè)新靶點(diǎn)，全球范圍內(nèi)披露的研發(fā)管線不多，針對(duì)TREM1靶點(diǎn)有2款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，1款產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床（Celsius公司的CEL383，適應(yīng)癥為炎癥性腸病）。適應(yīng)癥主要為急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。目前TREM1靶點(diǎn)針對(duì)癌癥的臨床前藥物比較活躍的是nangibotide（處于臨床II/III期）及PY-159（處于臨床I期）。其中較引人關(guān)注的是Pionyr Immunotherapeutics公司的TREM1抗體PY159正在與帕博利珠單抗聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者的Ia/Ib期研究。PY159 是一種人源化單克隆抗體，能特異性地結(jié)合表達(dá)在髓系細(xì)胞上的TREM1，并通過交聯(lián)TREM1/DAP12 復(fù)合物誘導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮激動(dòng)劑的作用。2023年 ASCO報(bào)道的 PY159 的用于冷腫瘤相關(guān)瘤種的I期的臨床研究，結(jié)果顯示總體安全性可控，療效方面 ORR 為 6%，DCR 為 33%，其中胰腺癌患者展現(xiàn)出較好的療效。總的來說，TREM1靶點(diǎn)藥物的作用機(jī)理和效果還不是非常明確，正在研發(fā)的藥物療效也不是很出色，未來前景還值得繼續(xù)觀察。
TREM1靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型
針對(duì)TREM1靶點(diǎn)藥物開發(fā)研究的需求，科佰生物開發(fā)了TREM1 Effector Reporter Cell藥篩細(xì)胞模型。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下：
Figure 2. Recombinant TREM1 Effector Reporter Cell constitutively expressing TREM1.
Figure 3. Dose Response of TREM1 Agonist Ab in TREM1 Effector Reporter Cells (C33).
