除菌過濾指南解讀(十一)：什么時(shí)候進(jìn)行完整性測試；完整性測試失敗了怎么辦？

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《指南》中提及“除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定是否進(jìn)行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測試時(shí)，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。”本文將對(duì)完整性測試的時(shí)間選擇，考量要素以及失敗分析和措施進(jìn)行詳細(xì)闡述。

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1.完整性測試執(zhí)行時(shí)間和考慮因素

如果過濾目的是除菌，則應(yīng)當(dāng)對(duì)過濾器進(jìn)行完整性測試。在線測試還是離線測試過濾器由實(shí)際工藝需要決定，但應(yīng)注意，完整性測試是檢測整個(gè)過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對(duì)過濾器本身，因此進(jìn)行在線測試能更好的保證上下游連接的完整性。過濾前還是過濾后進(jìn)行完整性測試的目的不同。完整性測試的時(shí)間點(diǎn)不僅取決于實(shí)際生產(chǎn)的需要，各國法規(guī)對(duì)于完整性測試的時(shí)間點(diǎn)有著不同的要求。

1.1 使用前完整性測試的考慮因素

進(jìn)行使用前的完整性測試時(shí)，將濾芯安裝在工藝中的濾殼內(nèi)，若為囊式過濾器則可直接安裝在工藝管路上，在線對(duì)其進(jìn)行測試是優(yōu)先選擇。然而也有因工藝要求而需要離線測試的情況。滅菌前完整性測試可證明濾芯已被正確安裝了，使用前是完整的。可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確認(rèn)其適用性。

如果在滅菌后進(jìn)行完整性測試，需要特別留意勿危及無菌性。測試前，應(yīng)使用流體沖洗過濾器以將其潤濕。穿過過濾器的潤濕流體應(yīng)在無菌條件下被收集。在濾芯上游側(cè)加壓和測量，被測試的濾芯可作為無菌的屏障。而無菌下游需要收集或無菌排放潤濕液體，及連通大氣壓或下游側(cè)空間應(yīng)足夠大以避免壓力上升而影響完整性測試的結(jié)果，因此需要采取一定的措施既滿足下游對(duì)液體和氣體的處理，又要保證其無菌性，常見的措施包括：

1 連接一個(gè)帶呼吸器的無菌儲(chǔ)罐，用于完整性測試中接收潤濕液體和氣體的排放。這種措施需要預(yù)估無菌儲(chǔ)罐的大小，以避免出現(xiàn)重復(fù)潤濕而儲(chǔ)罐體積不夠的情況。

2 連接一個(gè)屏障過濾器，該過濾器由除菌級(jí)的疏水和親水性膜構(gòu)成，能同時(shí)無菌排放潤濕液體和測試氣體。

上述兩種方式，都需要對(duì)其設(shè)施上的輔助過濾器（無菌儲(chǔ)罐上的呼吸器，屏障過濾器）進(jìn)行完整性測試，從而保障系統(tǒng)下游的無菌性。

1.2 使用后完整性測試的考慮因素

    使用后完整性測試應(yīng)在過濾后立即進(jìn)行。液體產(chǎn)品的殘留物不應(yīng)在膜表面干置，如果可能，應(yīng)將其去除（使用適當(dāng)?shù)牧黧w進(jìn)行使用后沖洗）。如果做不到這一點(diǎn)，過濾器應(yīng)當(dāng)在諸如冷藏的條件下儲(chǔ)存，避免微生物生長。如果過濾器在完整性測試前冷藏過，應(yīng)讓其恢復(fù)到室溫狀態(tài)，然后應(yīng)盡快進(jìn)行測試。過濾器不應(yīng)被丟棄直到完成完整性測試，且測試結(jié)果被評(píng)估。儲(chǔ)存條件和期限應(yīng)被驗(yàn)證以確保不會(huì)對(duì)過濾器的完整性有負(fù)面影響。

2.串聯(lián)過濾的完整性測試

該部分已在前文解讀中描述，故該處不做贅述。請(qǐng)參見“兩個(gè)除菌過濾器串聯(lián)就是冗余過濾嗎？”

3.失敗調(diào)查和分析

如除菌過濾器通不過完整性測試，有可能是損壞了，但還有其他可能導(dǎo)致失敗的原因，包括組裝的不正確（密封不嚴(yán)）和潤濕不*等。

為了區(qū)分過濾器損壞和可能導(dǎo)致失敗的測試問題，或是人為因素，應(yīng)采取以下核實(shí)步驟：

1選擇了合適的完整性測試方法。

2使用了正確的測試參數(shù)。

3使用了正確的潤濕流體和潤濕程序。

4測試系統(tǒng)無泄漏。

5過濾組件的溫度在測試過程中保持穩(wěn)定并處于規(guī)范內(nèi)（例如：絕熱效應(yīng).)。

6設(shè)備已被正確校準(zhǔn)。

7測試裝置已被正確組裝并運(yùn)行正常。

?安裝了正確的濾芯。

為了證明糾正措施是有作用的，可采取以下重復(fù)測試步驟：

1根據(jù)規(guī)范要求重新潤濕濾芯，并重復(fù)測試。

如果濾芯完整性測試再次失敗，可使用以下步驟：

1應(yīng)用更強(qiáng)力的潤濕條件，增加沖洗的體積/時(shí)間，增加壓差和（或）應(yīng)用背壓。

如果濾芯完整性測試再次失敗，可使用以下步驟：

1使用低表面張力的參考流體進(jìn)行完整性測試，以確定濾芯可潤濕性變化與濾芯完整性無關(guān)。

2如果使用參考流體過濾器不能通過測試，則過濾器不能通過測試。

如果過濾器在上述失敗分析中任何一點(diǎn)通過完整性測試，該濾芯可被視為完整的，能夠進(jìn)行除菌過濾。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完整性測試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，如果測試失敗，需記錄并分析原因，對(duì)接下來的故障排除和再次測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。下圖的完整性測試決策樹，可用于評(píng)估完整性測試失敗。

完整性測試故障排除決策樹

過濾器完整性測試失敗一個(gè)常見的原因是由于濾芯的潤濕不充分引起的。潤濕不充分可能是由過濾器沖洗不充分，沒有浸濕所有的孔，或是過濾器吸附了疏水性的污染物，或是其他配方組分改變了濾膜的表面潤濕特性。潤濕特性的改變可能會(huì)影響完整性測試表現(xiàn)。例如：管道材料可能會(huì)進(jìn)入產(chǎn)品流中，被濾膜吸附，影響了膜的潤濕性質(zhì)，從而導(dǎo)致完整性測試失敗。

為了獲得正確的完整性測試結(jié)果，過濾器的多孔結(jié)構(gòu)應(yīng)被*潤濕，因?yàn)橥暾詼y試方法的物理本質(zhì)依靠的是氣體流穿過潤濕液體層。濾膜的潤濕會(huì)受以下因素影響：

1膜聚合物：有些聚合物比其他種類容易潤濕，依賴于膜材的臨界表面張力。

2孔的大?。嚎自叫≡诫y潤濕。

3潤濕流體：某些潤濕流體可能與聚合物矩陣有相斥的相互作用。

4產(chǎn)品殘留或污染物：產(chǎn)品殘留物或污染物會(huì)改變膜聚合物的親水性，排斥潤濕流體或降低表面引力。

5壓力條件：應(yīng)該遵循制造商的壓力推薦值以使膜*潤濕。

6溫度條件：溫度影響潤濕流體的表面張力。

除了上述這些，還可能有與工藝或應(yīng)用相關(guān)、而制造商的使用描述沒有涉及的因素影響完整性測試