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復(fù)合物攻擊前列腺及肺腫瘤

Hui-Kuan Lin 說(shuō)：“這一化合物具有高度的特異性。我們?cè)谇傲邢侔┖头伟┲羞M(jìn)行測(cè)試，證實(shí)它優(yōu)先靶向了癌細(xì)胞而非正常細(xì)胞。不過(guò)在它進(jìn)入到人類臨床試驗(yàn)之前，仍需確定該藥物的潛在脫靶效應(yīng)。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，該抑制劑抑制了在癌癥發(fā)生、進(jìn)展和化療耐藥中發(fā)揮作用的前列腺癌癥干細(xì)胞。

正常情況下， Skp2 E3連接酶結(jié)合并用泛素分子標(biāo)記其他的蛋白質(zhì)，激活信號(hào)通路或是介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解。 Skp2 在很多的癌癥中過(guò)量表達(dá)，推動(dòng)了癌癥進(jìn)程和轉(zhuǎn)移。

在以往的研究中， Hui-Kuan Lin 和同事們證實(shí)： Skp2 是通過(guò)標(biāo)記破壞可導(dǎo)致細(xì)胞衰老或無(wú)法進(jìn)行細(xì)胞分裂的抑癌蛋白p27，以及啟動(dòng)一條信號(hào)通路來(lái)激活癌細(xì)胞主要賴以生長(zhǎng)和生存的葡萄糖代謝（糖酵解），從而發(fā)揮促癌作用。

他們還證實(shí)，這一糖酵解信號(hào)有助于赫賽汀耐藥，以及腫瘤大量表達(dá)HER2蛋白的乳腺癌患者生存期縮短。

結(jié)構(gòu)分析確定脆弱點(diǎn)

通過(guò)分析 Skp2 與 Skp1 的連接，張樹(shù)興研究小組確定了 Skp2 上的兩個(gè)口袋樣區(qū)域是它們的結(jié)合點(diǎn)。

張樹(shù)興說(shuō)， Skp2 一直被視作是癌癥治療的合理靶點(diǎn)，但靶向它存在有兩個(gè)主要的障礙。首先靶向蛋白質(zhì)間的相互作用非常困難，此外， Skp2 是通過(guò)一個(gè)極大的區(qū)域與其他蛋白質(zhì)發(fā)生互作，使得很難找到一種小分子*阻斷該區(qū)域。

張樹(shù)興說(shuō)：“要著手開(kāi)展這樣的搜索工作，合理設(shè)計(jì)出一種藥物，你必須首先了解這一靶點(diǎn)的生物學(xué)，然后觀察它的結(jié)構(gòu)，*了解它的復(fù)雜相互作用，以及如何破壞這些相互作用將有助于治療疾病。一旦你了解了這些，你就為使用計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行篩查做好了準(zhǔn)備。”

采用張樹(shù)興開(kāi)發(fā)的一種程序?qū)?2萬(wàn)種化合物進(jìn)行虛擬篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了25種可結(jié)合1個(gè)或2個(gè)口袋的候選化合物。進(jìn)一步的分析證實(shí)#25化合物（又稱作SZL-P1-41）能夠有效地破壞 Skp1 - Skp2 之間的相互作用。

隨后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，#25 化合物抑制了 Skp2 標(biāo)記及破壞細(xì)胞休眠蛋白p27，在前列腺癌細(xì)胞中恢復(fù)了p27的表達(dá)，并且抑制了激活癌癥攝食糖酵解信號(hào)通路的 Skp2 信號(hào)。

詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)表明，藥物是通過(guò)特異地結(jié)合 Skp2 上的一個(gè)口袋，破壞 Skp2 - Skp1 復(fù)合物形成來(lái)發(fā)揮效應(yīng)的。

抑制劑可殺死多種癌細(xì)胞

初期細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)表明，#25化合物選擇性地破壞了前列腺癌細(xì)胞，對(duì)正常組織影響極小。研究人員還在兩種肺癌細(xì)胞系以及肝癌和骨癌細(xì)胞系證實(shí)了這一藥物的效應(yīng)。研究證實(shí)，該藥物作用于前列腺癌細(xì)胞的潛在機(jī)制是啟動(dòng)了細(xì)胞衰老，并抑制了糖酵解。

近期的研究表明，糖酵解對(duì)于癌癥干細(xì)胞形成至關(guān)重要，通過(guò)縮短端粒誘導(dǎo)細(xì)胞老化可抑制癌癥干細(xì)胞生長(zhǎng)。由于#25化合物可以阻斷糖酵解并促進(jìn)細(xì)胞衰老，研究小組測(cè)試了它對(duì)于前列腺癌癥干細(xì)胞的影響。治療*阻礙了癌癥干細(xì)胞形成，導(dǎo)致了腫瘤縮小。

用該化合物治療前列腺癌細(xì)胞以一種劑量依賴性的方式減少了癌癥干細(xì)胞群。而對(duì)于 Skp2 沉默的癌細(xì)胞該藥物則*沒(méi)有作用。

由于癌癥干細(xì)胞是化療耐藥的主要原因，研究人員用#25化合物結(jié)合化療藥物多柔比星（doxorubicin）或環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）處理細(xì)胞系。發(fā)現(xiàn)新藥將多柔比星抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)提高了3倍，將環(huán)磷酰胺的效應(yīng)提高了2倍。

逃避細(xì)胞衰老，促進(jìn)糖酵解是癌癥進(jìn)展和耐藥的標(biāo)志。研究小組在前列腺癌和肺癌小鼠中測(cè)試了該藥物。在兩種情況下，相比于注射對(duì)照藥物的小鼠的腫瘤，治療小鼠的腫瘤體積只有四分之一大小。

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