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近日，*總醫(yī)院、美國愛默里大學、華大基因和復旦大學的研究人員，以“Letter to the Editor”的形式在期刊《Cell Research》發(fā)表了關于顯性耳聾甲營養(yǎng)不良綜合征的研究成果，文章題為“De novo mutation in ATP6V1B2 impairs lysosome acidification and causes dominant deafness-onychodystrophy syndrome”。該研究采用外顯子組測序，將ATP6V1B2基因中的一個新生突變，確定為這種遺傳性耳聾的起因。生物通 www.ebiotrade.com 
該報道的通訊作者分別是解放軍總醫(yī)院的戴樸教授和愛默里大學醫(yī)學院的林曦（Xi Lin）教授。戴樸為解放軍總醫(yī)院耳科主任，聾病分子診斷中心主任，中央保健會診專家，擅長慢性中耳炎耳硬化癥、重度感音神經性耳聾、側顱底腫瘤的外科治療，精于人工耳蝸移植、鐙骨手術等聽力提高手術，是中國*個執(zhí)行耳蝸軟電極植入、聲橋植入、保留殘余聽力微創(chuàng)電極植入、耳蝸微創(chuàng)手術專家，目前是中國完成成功保留殘余聽力病例數(shù)zui多的專家。
顯性耳聾甲營養(yǎng)不良綜合征（Dominant deafness-onychodystrophy syndrome，DDOD syndrome; MIM 124480）的主要特點是先天性感覺神經性耳聾，伴有營養(yǎng)不良或無指甲。DDOD綜合征和DOORS綜合征（耳聾、指甲營養(yǎng)不良、骨營養(yǎng)不良、智力低下和癲癇發(fā)作；MIM 220500）之間的突出差異是，DOORS具有智力障礙和癲癇的方面。zui近，TBC1D24突變被確定為DOORS綜合征的一個原因。到目前為止，已報道了不同民族種群的6個DDOD綜合征家庭。然而，DDOD的分子病因仍不清楚。
該研究小組在過去的兩年之中，收集了三個中國DDOD譜系。原發(fā)病患表現(xiàn)出相同的表型，包括嚴重的先天性感覺神經性耳聾，無指甲，第五個手指的中間指骨發(fā)育不全。沒有表現(xiàn)內耳畸形和智力殘疾。所有這3名患者分別在2.5、2和18歲時接受了單側耳蝸植入術。DDOD患者的語言成功康復，進一步證實了他們的心理發(fā)育正常。
研究人員對譜系1和2，包括原發(fā)病患及其父母，進行了全外顯子組測序。發(fā)現(xiàn)這兩個原發(fā)病患之間共享6個變異的基因。然后，用Sanger測序對這6個共享基因的14個變異進行檢測，結合多種分析，將ATP6V1B2確定為與DDOD相關的一個潛在基因。通過其他DDOD譜系的Sanger測序進一步證實了這個結果。
然后，研究人員利用限制性內切酶分析，在1053個種族匹配的正常對照中，開展分子流行病學分析。在聽力正常的人口中沒有檢測到這個突變。雖然這個新生突變，zui近已被證明在智力障礙的人類疾病中（如Dravet綜合征、Kabuki綜合征和Schinzel-Giedion綜合癥）發(fā)揮主要的作用，但是在這3名不相關的DDOD患者中發(fā)現(xiàn)相同的新生突變，是極為罕見的。
ATP6V1B2編碼液泡ATP酶（V-ATPase）的一個組成部分，這是一種多亞基酶，介導真核細胞內細胞器的酸化。為了探討ATP6V1B2在耳蝸中的功能，研究人員使用嗎啉代齊聚物（MO），制備了一種耳蝸特異性Atp6v1b2敲除小鼠模型。在小鼠出生后三天，將Atp6v1b2 MO顯微注射到耳蝸底部。研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的聽覺敏感度不受這種注射程序的影響。Western blot分析表明，注射7天后，螺旋神經節(jié)神經元中的Atp6v1b2水平明顯下降，而注射21天后，螺旋器中的Atp6v1b2水平顯著下降。隨后，研究人員評估了ATP6V1B2的致病性，發(fā)現(xiàn)ATP6V1B2 c.1516 C>T突變是一種單倍劑量不足（haploinsufficient）突變。

顯子組測序，發(fā)現(xiàn)ATP6V1B2中的新生突變（c.1516 C>T (p.Arg506X)）是DDOD綜合征的原因。分子流行病學分析表明，突變不存在于1053個種族匹配的正常聽力對照中。通過小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Atp6v1b2缺乏可導致重度感覺神經性耳聾。體外病原評估顯示，ATP6V1B2 p.Arg506X是一個單倍劑量不足突變，可導致溶酶體的異常酸化。這些發(fā)現(xiàn)，為DDOD的遺傳學診斷以及未來的治療干預，提供了分子基礎